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药物非临床研究与 临床试验质量管理实务全书 主编　胡　雷 当代中国音像出版社 电子出版物数据中心 ○ ○ 第一编　总　论 ○ ○ 第一编　总　论 第一章　药品非临床研究概述 第一节　药物非临床概述 一、GLP的起源 药品非临床研究质量管理规范 （GLP） 的诞生可以追溯到20世纪60年代。当时发 生了一起震惊世界的药害事件，即怀孕的妇女服用了原西德某制药公司开发的一种孕妇 用止吐安眠药———沙利度胺 （Thalidomide，俗称 “反应停”）后，生出了四肢短小甚至 无四肢的畸形婴儿，一时间舆论哗然，药品的安全性问题成了社会关注的焦点。从此， 药品的安全性评价得到了各国的重视。 1972年，新西兰最早进行了GLP立法，要求所有进行科学实验研究的实验室进行 注册，没有达到GLP标准的实验室，其数据不得与他人进行交换，在法律上无效。1973 年丹麦提出 “国家实验理事会法案”，和GLP法规相似。不过这两个国家的GLP立法并 没有引起世界上其他国家的重视。直到1976年，美国开始试行GLP后，其他国家才纷 纷进行了GLP立法。到今天，GLP已成为国际上通行的药品非临床安全性研究的规范。 美国之所以要进行GLP立法，是因为FDA （美国食品与药物管理局）工作人员在 审评一家较大的制药公司为支持两个新药申请而提交的安全性研究报告时，发现报告中 的数据前后不一致，而且有实验作弊迹象，于是FDA对所管辖产品的安全性研究报告 的可靠性产生了强烈的怀疑，从而对全国的研究机构展开了调查。而在此之前，FDA总 是假定研究机构呈送上来的报告准确地说明了研究活动并精确地报道了研究数据。 经过调查发现，虽然也存在故意隐瞒对产品不利的实验结论的情况，但广泛存在于 各个企业、研究机构、学校中的更严重的问题是安全性试验的设计、进行和报告过程中 存在着缺陷，从而导致研究报告的可信性大打折扣。这类问题主要包括以下几个方面。 — 3 — 第一编　总　论 ①实验设计不充分、实施不仔细、分析或报告不准确。 ②技术人员没有意识到准确观察、准确给予供试品、保存记录和记录副本的重要 性。 ③管理部门没能严格审评数据和适当地监督工作人员。 ④书面实验方案设计不当，因而无法审评所有数据，研究也就受到了损害。 ⑤不能确保从事研究的人员都具有资格并受到充分训练。 ⑥不注意遵守正确的实验、动物护理和数据管理的程序。 ⑦委托方没有充分监督全部或部分由合同实验室进行的研究。 ⑧未能在资料提交给FDA之前全面核对非临床研究报告中的数据，确保其准确性 和完整性。 这些问题的存在有其客观原因。在动物实验中，影响实验结果的可变因素是复杂多 样的，但是目前为止还很难明确地指定某一个动物实验的误差范围，因此，对于某个特 定的动物实验，还不能确立最佳实验方法，也很难采用通常的以理论为指导来推动研究 的做法，不少情况下是凭经验尽量地接近真实的结果。在这种情况下，从事动物实验的 工作人员就容易在不知不觉中形成如下一些观念。 ①动物实验的对象是活的动物，所以得到的数据很分散是不可避免的。 ②生物体通常是处在一种动态平衡状态下，这样每个特定时间的观察就都是不充分 的，所以有些误差也是可以理解的。 ③影响动物实验的可变因素复杂而且数量很多，因此，即使是同一实验也很难完全 重复，没有再现性是当然的。 这些观念的存在导致了安全性试验的领导人和工作人员对实验疏忽大意，产生许多 人为的误差，这些误差可能就实验的某个环节来说是微小的，但累积起来，却可能使实 验结论极大地偏离真实的情况，最终铸成大错。 FDA决定针对这类问题采取措