药品注册技术审评要求(王亚敏20101222).ppt

化学药品技术审评要求 王亚敏 国家食品药品监督管理局 药品审评中心 2010年12月 海口 ? 处方筛选和优化考察指标很重要，考察方法也很重要，确能通过研究发现最佳的处方 ?避免为了申报资料完整进行的“研究” ?重要考察指标缺失，处方筛选结果不可靠！ 水难溶性药物制剂 缺少溶出度？ 注射剂 缺少有关物质？含量测定方法不专属？ ?处方筛选考察方法宜可以发现不同处方的差异 ——研究方法和思路不必局限于指导原则 ?确定的影响制剂质量的处方的关键因素——后续生产中加强控制 案例给予我们的提示 ······ 制备工艺开发研究 工艺参数的确定 制备工艺的选择 工艺验证与放大 ? 被仿制品制备工艺未知 ? 结合剂型、原料药和辅料 的特点，选择合理的制备 工艺，并进行详细的工艺 研究 ?确定关键工艺环节 ?关键工艺参数的控制 ?工艺验证 ? 结合剂型特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标选择工艺 ?有多晶型(晶型与稳定性/BE相关）避免引起转晶 ?遇湿、热不稳定 工艺避免水分、温度的影响 ?易氧化药物 将溶剂加热放冷后再溶解药物 惰性气体保护 溶剂除氧 ?易挥发性药物 最后加入，避免制备过程的损失 ?如缓释制剂 渗透泵技术——零级释药 亲水凝胶骨架片工艺——简便、辅料易得、易于大生产等优势 制备工艺的选择——基本考虑 ? 仿制制剂工艺设计和选择应充分考虑工业化放大生产的可行性 ——工业化放大生产的可能性 ? 脂肪乳注射剂 ——工业化放大生产工艺的可控性及产品质量的稳定性 ? 缓释制剂 ? 巴布膏剂、贴剂、透皮制剂等 制备工艺的选择——基本考虑 工艺参数的确定——结合药物理化性质、生产设备，研究各工艺环节参数控制 ?注意考察工艺各环节对产品质量的影响，确定制备工艺关键环节 ?对于关键环节，考察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量的影响，建立相应质控参数 ?药物粉碎设备、具体方法、粒度要求；药物/辅料混合设备、时间；混合物料质控（水分）；片剂压片的压力等 ?包衣温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速度、干燥温度及时间等 处方组成——辅料质量控制不符合要求 制备工艺选择——灭菌工艺不合理 制备工艺研究——缺少关键考察项目 复方倍他米松注射液 ? 考虑药物的理化性质 未控制与疗效相关的关键项目——粒度 ? 辅料的质量控制——不符合注射用要求（口服） ? 考虑剂型特点，灭菌工艺选择不合理——100℃/30min，无菌保证水平不符合规定 ? 辅料用量筛选研究不充分——防腐剂用量研究、含量控制缺失 案例分析 3.2.P.3 生产 3.2.P.3.1 生产商 3.2.P.3.2 批处方 （生产规模，列表） 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 （1）工艺流程图 （2）工艺描述 以注册批为代表，按单元操作过程描述工艺，明确操作流程、工艺参数和范围 ?明确关键生产步骤、关键工艺参数 大容量注射液 原辅料预处理→药品内包材处理和灭菌→配液方式、温度→初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速→药液允许的放置时间→灭菌温度、灭菌时间和目标F0值等 ? 3.2.P.3 生产 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 （3）主要的生产设备 型号/关键技术参数 （4）拟定的大生产规模 口服制剂——大生产规模不超过注册批生产规模的十倍 特殊制剂？ 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 所有关键步骤及其工艺参数控制范围 支持性研究资料？ 列出中间体质控要求，支持性方法学验证？ ? 3.2.P.3 生产 3.2.P.3.5 工艺验证和评价 无菌制剂及特殊工艺制剂 提供工艺验证方案和验证报告。 其他 可提交工艺验证资料 也可提供工艺验证方案和批记录样稿，承诺上市后对前三批商业生产批进行验证。 工艺验证内容：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。 ? 工艺验证——研究阶段的验证及放大生产阶段的验证，验证工艺在规模化生产时的可行性和工艺的稳定性，对制备过程的工艺控制进行评价，对产品质量进行评价 【目标】研究确定的仿制药处方和工艺应可以实现工业化生产，工艺过程得到有效控制，工艺稳定，产品质量稳定并符合要求 ? EME