邻氰基DL苯丙氨酸盐酸盐的合成与表征.doc

邻氰基-D,L-苯丙氨酸盐酸盐的合成与表征 顾准，刘尚莲，倪家宝 （健雄职业技术学院化工系，江苏 太仓 215411） 摘要：以丙二酸二乙酯为原料合成了非天然氨基酸邻氰基-D,L-苯丙氨酸盐以及四个中间体，研究了影响反应的因素，改进了处理方法，提高了各步反应的产率。得到的中间体和产品的结构分别通过红外光谱、核磁共振、元素分析、熔点测试等手段得到确证。 关键词： 合成；非天然氨基酸；邻氰基-D,L-苯丙氨酸盐酸盐 中图分类号：O6 文献标识码：A 氨基酸是构成多肽的基本单位，肽链中不同的氨基酸及氨基酸所含基团的不同使其在化学和生物活性等方面有着不同的性质。通过改变肽链中不同氨基酸来修饰肽链的结构和环境，能赋子肽链新的功能。天然氨基酸由于结构的原因，无法满足特殊的需要。随着生物化学合成、分离和测试技术的发展，研究已转为用非天然氨基酸来修饰肽链。合成非天然氨基酸己成为多肽研究中的重要部分。本研究合成的邻氰基-D,L-苯丙氨酸盐酸盐经拆分后得到的产物就是一种新型的非天然氨基酸，它可用作肽链的连接基团，也可取代某些药物结构中的天然氨基酸基团，以增强药物的疗效，并降低其副作用。 1仪器及药品 1.1仪器 FTS-40型红外分析仪（美国BIO-RAD公司），KBr压片；Auance Dmx500型核磁共振仪（瑞士Bruker公司），CD3OD为溶剂，TMS为内标；Vario EL Ⅲ型元素分析仪（德国）。 1.2试剂 所用试剂均为中国医药(集团)上海化学试剂公司提供的分析纯试剂。 (1) 的制备 在250ml三口烧瓶中加入丙二酸二乙酯25.0g (0.156 mol) ，置于冰浴中。加入冰乙酸28.5ml，待温度降到5℃时，滴入亚硝酸钠32.5 g (0.471 mol) 配成的水溶液mL。水溶搅拌4h，分液。得油层进行下步反应。 上述油层中加入冰乙酸112.5 ml， 搅拌下分批加入锌粉39.2 g (0.6 mol)。滴加乙酐40ml (0.423 mol) ，继续搅拌4 h。抽滤，滤饼用乙酸洗涤数次，合并滤液，减压蒸出乙酸。析出固体，抽滤，洗涤，得白色固体(1) 28. 8 g ( 84.96% )， m.p. 96.3～96. 8 ℃(文献[1]值：m.p.96.5～98 ℃)。结构数据表征与文献一致。 2．2．2 2-乙酰氨基邻氰基苯甲基-丙二酸二乙酯 (2) 的制备 在三口烧瓶中加入600 ml 无水乙醇后，加入金属钠16. 8 g (0. 728 mol)。待做成乙醇钠后，先后加入乙酰氨基丙二酸二乙酯157. 8 g( 0. 727 mol) 和邻氰基氯苄109. 1 g ( 0.720mol)。回流反应4h，搅拌下将其倒入水中，静置过夜，过滤，滤饼用水洗，乙醇重结晶，得白色固体(2) 155.8g。 2．2．3　2-乙酰氨基邻氰基苯甲基-丙二酸单乙酯(3) 的制备 向(2) 中(49. 8 g, 0. 15 mol) 加入无水乙醇700 ml，室温下滴加氢氧化钠63. 6 g (0.159mol) 配成的水溶液200mL。再反应2～2. 5 h，边搅边滴加盐酸和无水乙醇组成的溶液，调节pH值到酸性。搅拌、过滤，滤液减压抽干。苯洗涤，干燥得(3) 34. 8 g 。 2．2．4　N-乙酰基邻氰基-D,L -苯丙氨酸乙酯(4)的制备 向(3) (98 g, 0. 322 mol) 中加甲苯1200ml，加热回流1.25 h。过滤，蒸馏尽量除去甲苯。加乙酸乙酯摇匀，分别用水、碳酸氢钢溶液、盐酸、氯化钠溶液洗至中性。乙酸乙酯层加无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液蒸掉乙酸乙酯。加入正已烷和乙酸乙酯的混合液，剧烈摇动至大量白色固体析出。冰冻后，捣碎，过滤，用正己烷洗，得白色固体(4) 85. 1 g。 2. 3 邻氰基-D,L-苯丙氨酸盐酸盐(5) 的制备 向(4)中(3. 3 g, 0. 127mo l) 加入10%盐酸50m l，加热回流8 h，反应完毕后滴加乙醇、氢氧化钠与水的混合物，调pH 至微酸性，有大量白色固体析出。过滤、干燥,得产物(5)2. 8g。 3 结果与讨论 3．1 中间体及产物的表征 3．1．1中间体的表征 2-乙酰氨基邻氰基苯甲基-丙二酸二乙酯：产率69.8% ，m. p. 106～108 ℃。1H-NMR：溶剂CDCl3，δ/ppm： 1. 26 ( t, 6H) ，2. 01 ( s, 3H ) ，3. 83 ( s, 2H ) ，4. 26 (q, 4H ) ，6. 52(s, 1H ) ，7. 18 (d, 1H ) ，7. 32 ( t, 1H ) ，7. 47 ( t,1H) ，7. 52 (d, 1H)。 2-乙酰氨基邻氰基苯甲基-丙二酸单乙酯：产率76