肺纤维化发病机制的新进展--魏路清.ppt

肺纤维化发病机制新进展 武警医学院附属医院呼吸内科 魏路清 背 景 30多年前最初提出的理论认为慢性炎症是肺纤维化 最基本的病因[1]。 这个理论随后受到两个临床观察质疑[2] ： （1）组织炎症的程度与肺纤维化的严重性或预后关系不大 （2）免疫抑制剂的使用并不影响疾病的自然病程。 后来的理论认为肺纤维化的发病机制是不明原因的上皮细胞损伤伴有异常的损伤修复的结果，但是，与之前的炎症无关。 主要观点 近10年来，肺纤维化发病机制理论的进展，主要集中在以下几点： 转化生长因子—β是纤维化的必要条件，但不足以促发永久的纤维化； 一、肺泡毛细血管屏障基底膜 完整性破坏代表病变不可逆。 发病机制（正常的修复过程） 肺泡毛细血管屏障为肺部气体交换的界面，是肺将机体 与外界环境分隔的最大表面。 超微结构上，这层屏障包括I型肺泡上皮细胞，毛细血 管内皮细胞，以及它们各自的基底膜。 屏障中的两层基底膜大约一半以上是相互融合的，其余 部分被一薄层间隙分开。 因为上皮细胞和内皮细胞都是表面面积大而细胞浆少的 扁平细胞，所以大部分屏障都是由4层磷脂双层、少量 细胞浆和基底膜构成的，而且屏障只有0.3微米薄[3]。 发病机制 发病机制（正常的修复过程） 急性肺损伤和肺泡毛细血管屏障的正常修复使损伤后组织的完整性和功能迅速恢复。 在屏障损伤之后，这个过程立即开始并伴随出血和血浆向肺组织的渗出。 在凝血过程中也可发生血小板的激活和脱颗粒，导致一些脂类介质和细胞因子释放到基质中。 这些脂类介质和细胞因子既是重要的生长因子也是趋化因子，它们促使白细胞、内皮细胞、成纤维细胞/肌成纤维细胞以及表皮细胞活化。 发病机制（正常的修复过程） 肺泡毛细血管屏障的组织修复从急性炎症期向细胞外基质沉积过渡是一个基本过程。 如果基底膜是完整的，并且原始损伤的刺激已经消除，那么细胞外基质的沉积将得到重建或重吸收，同时伴随肺泡毛细血管基底膜的上皮和内皮细胞再生。 当上皮细胞和血管内皮细胞在基底膜上重建了正常的分隔定向，正常的修复过程就完成了。 发病机制（异常的修复过程） 相反，肺纤维化的发病机制与以下相关： （1）I型肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞的丧失； （2）肺泡毛细血管屏障基底膜完整性的破坏伴随肺 泡结构的塌陷和两层基底膜的融合； （3）II型肺泡上皮细胞和血管内皮细胞在异常的细 胞外基质上增殖，不能重建正常的肺泡结构； （4）成纤维细胞和肌成纤维细胞的募集和增殖以及 过度的细胞外基质沉积导致晚期的肺纤维化。 这个过程引起肺泡结构丧失甚至累及整个解剖结构上的肺小叶。 细胞外基质沉积的发生与分泌蛋白酶细胞的减少或丧失有关，这些细胞与正常情况下细胞外基质的重建或重吸收有关。 上述过程可导致UIP终末期组织病理学改变。 发病机制（异常的修复过程） 肺泡毛细血管屏障基底膜的完整性决定了损伤肺是恢复正常还是被瘢痕取代（伴随肺泡结构的完全丧失）。 肺泡结构和功能的丧失取决于持续性炎症的程度以及对特殊蛋白酶的暴露程度，该蛋白酶与肺泡毛细血管屏障上皮和内皮的明显丧失有关。 肺泡毛细血管屏障基底膜的完整，则喻示正常 的上皮再生和内皮再生，肺泡的结构得以保存； 完整性破坏可促进肺泡的塌陷和相邻基底膜的 融合，促进肺泡结构的丧失包括整个解剖肺小 叶结构的破坏。 二、基底膜完整性破坏、上皮细 胞和内皮细胞的再生失败可导致 肺部结构的破坏和病理性纤维化。 IPF患者肺组织的超微结构描述了以下现象： （1）I型肺泡上皮细胞和内皮细胞的损伤同时伴 有肺泡毛细血管屏障基底膜完整性的破坏； （2）细胞外基质的肺内沉积伴随成纤维细胞和肌 成纤维细胞的聚集；肺泡闭陷和纤维化伴有 相邻的肺泡毛细血管屏障基底膜残余结构的 融合，导致成纤维细胞灶的发生。 发病机制 UIP患者的三维重建显示脏层胸膜增厚、广泛的血管重塑以及成纤维细胞灶与结缔组织筋膜层的相互连接。 这种现象表明这些结构在解剖结构上并不是相互独立的实体。 提示成纤维细胞灶可能代表整个解剖肺小叶肺泡结构的丧失。 发病机制 肺小叶（肺泡或同侧的血管）可能是持续或反复损伤的解剖靶位，这导致肺泡毛细血管屏障基底膜完整性的丧失伴随机性的纤维化，最终破坏整个肺小叶的完整性，形成UIP的成纤维细胞灶。 换句话说，以上的发现支持以下观点：UIP的过程就是呼吸肺小叶靶位丧失，导致成纤维细胞灶的形成。 三、肺纤维化的细胞因子介质 和组织结构的破坏。 发病机制 转化生长因子-β是一种多效性的细胞因子，被认为与 促纤维化高