第29篇 肾上腺皮质激素类药物.ppt

第二十九章肾上腺皮质激素类药物 内分泌系统 endocrine system 内分泌细胞 除上述内分泌腺外，机体许多其他器官还存在大量散在的内分泌细胞，这些细胞分泌的多种激素样物质在调节机体生理活动中起十分重要的作用。 散在于组织器官中的内分泌细胞比较广泛，如消化道粘膜、心、肾、皮肤、胎盘等部位均存在于各种各样的内分泌细胞； 内分泌的细胞分泌的胃泌素、P物质、生长抑素、蛙皮素、促胰液素、胆囊收缩素、神经降压素、高血糖素、胰岛素、脑啡肽、血管活性肠肽、甲状旁腺激素、降钙素、肾素、血管紧张素、心钠素、内皮素等 内分泌系统功能 是机体的重要调节系统，它与神经系统相辅相成，共同调节机体的生长发育和各种代谢，维持内环境的稳定，并影响行为和控制生殖等。 内分泌细胞的分泌物称激素（hormone）。大多数内分泌细胞分泌的激素通过血液循环作用于远处的特定细胞，少部分内分泌细胞的分泌物可直接作用于邻近的细胞，称此为旁分泌（paracrine）。 内分泌细胞分泌的激素，按其化学性质分为氨基酸衍生物、肽类和蛋白质类激素和甾体化合物两大类。 每种激素作用于一定器官或器官内的某类细胞，称为激素的靶器官（target organ）或靶细胞（target cell）。靶细胞具有与相应激素相结合的受体，受体与相应激素结合后产生效应。含氮激素受体位于靶细胞的质膜上，而类固醇激素受体一般位于靶细胞的胞质内。  肾上腺 adrenal gland 肾上腺皮质激素分类(adrenocortical hormones)-甾体类化合物 盐皮质激素—球状带分泌 （醛固酮；去氧皮质酮等） 糖皮质激素—束状带分泌 （氢化可的松；可的松等） 性激素—网状带分泌 （雄激素；少量雌激素） 化学结构及构效关系 肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团 基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C17的二碳侧链 盐皮质激素化学结构 糖皮质激素化学结构 C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱 C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱 第一节 糖皮质激素 激素分泌调节 反馈调节通路 正反馈调节 CRH，ADH促进垂体前叶分泌ACTH； ACTH，肾素-血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素； 肾上腺皮质激素发挥外周作用 负反馈调节 长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH 垂体前叶分泌ACTH 短负反馈：ACTH可抑制自身与CRH的释放 激素分泌的节律性 Circadian rhythm 12 am 血浓度最低，8-10 am 最高 应激状态下氢化可的松的分泌量达正常的10 倍 因此给药时应在8-10 am 作用机制 经典甾体激素作用原理 基因效应：糖皮质激素受体介导 非经典作用原理 快速效应 糖皮质激素受体(GR) 由约800个氨基酸构成 其C端与GCS结合； 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为 DNA结合区 N端的功能区与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关 激素结合功能区与进入核内及形成二聚体有关 作用机制 阻遏：抑制转录因子如NF-kB等，抑制COX-2,某些细胞因子等基因表达 诱导：产生特异性mRNA，合成特殊蛋白，如cAMP 依赖激酶，脂皮素（lipocortin）, annexin等, 抑制 PLA2产生。 非经典作用原理—快速效应 非基因受体介导效应 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体 生化效应 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生） 生理效应 糖代谢 升高血糖（糖原合成 ） 蛋白质代谢 负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制） 脂肪代谢 促进分解，抑制合成 --- 血胆固醇 ，脂肪重新分布 水电解质代谢 保钠排钾；利尿(继发性醛固酮增多症）；低血钙（抑制钙磷在肠道和肾小管的重吸收） 药理作用 1. 允许作用 (permissive action) 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应， 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件； 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用 抗炎作用 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等） 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽