复方中药连萸胃滞留渗透泵控释制剂设计及评价.pdf

中文摘要 复方中药连萸胃滞留渗透泵控释制剂的设计与评价 摘 要 左金方是经典药方，为黄连、吴茱萸(6：1)二药配伍，其丸剂及胶 囊剂为2010年版《中国药典》收载品种，具有抑制胃酸分泌、抗溃疡、 抗菌、镇痛抗炎等药理作用，临床上常用来治疗胃部炎症及溃疡性疾病。 用生物热动力学、抗幽门螺杆菌方法对左金方的药效物质进行了筛选研究 证明主要活性物质以黄连、吴茱萸总生物碱类为主。已有的药代动力学研 究表明，该类成分的体内吸收很差，其作用基础是在病变局部保持一定浓 度才能发挥治疗作用。左金方的普通制剂如丸剂或胶囊，口服后会随胃排 空迅速进入肠道，不能在胃局部保持有效的浓度，因此治疗效果不甚理想。 开发连萸胃滞留渗透泵控释给药系统，该制剂可显著减少患者服用剂 量，长时间滞留于胃液中，并具有明显的零级释药特征，能够使黄连与吴 茱萸的有效部位在胃中持续定量释放，可有效避免药物的突释效引起的刺 激性，同时可使有效成分直达患处，可显著提高疗效和患者的依从性，使 治疗胃部炎症及溃疡性疾病获得成功。 传统骨架型胃漂浮缓释制剂药物的释放与其溶解度有直接关系，对于 中药复方多组分药物，由于溶解度不同，难以保证各组分同步释放。本研 究制备连萸胃滞留渗透泵控释片(LIFOPT)，由推动层与药物层组成，其 中推动层含有轻质多孔微球，使片剂总表观密度小于水，由于浮力作用， 片子漂浮于胃液中，水分渗入药物层形成软膏状药物混悬液，推动层吸水 膨胀，将药物层推出释药孔。此种释药方式可保证药物层各成分完全同步 释放，同时可获得明显的零级释药特征。 第一部分黄连与吴茱萸有效部位的提取分离纯化 目的：采用大孔树脂吸附技术对黄连总生物碱进行有效分离纯化并确 定最佳工艺，采用中性氧化铝柱色谱对吴茱萸中生物碱和柠檬苦素进行纯 化，并优化其工艺。 方法：称取黄连药材1蚝，粉碎成粗粉，加入12倍体积水，回流提 中文摘要 h，合并提取液并浓缩至8L，．控制上样生药质量浓度在 取3次，每次2 0．10～O．15 g／mL，采用AB．8大孔吸附树脂分离，纯化水洗脱杂质3BV， 50％乙醇洗脱生物碱3BV，减压回收乙醇，真空干燥即得。黄连总生物碱 mmX4．6 u 的含量测定方法：采用DiamonsilC18色谱柱(250 mm，5In)， nln。 乙腈一0．05mol／L磷酸二氢钾溶液(50：50)为流动相，检测波长为345 h，滤过，合并滤液， 吴茱萸加入8倍量的70％乙醇，提取3次，每次2 滤液减压回收乙醇至无醇味，加入24倍量的蒸馏水，然后用盐酸调pH 值至3。静止放置2h，在4500r／min离心30min，得下层沉淀。沉淀加 入24倍药材量的95％乙醇溶解后，减压回收乙醇，浸膏加入适量中性氧 化铝，少量甲醇，置60℃水浴中挥干甲醇，搅拌均匀，装柱，醋酸乙酯． 二氯甲烷(70：30)洗脱6BV，洗脱液减压回收溶剂，真空干燥即得。吴 茱萸中柠檬苦素、吴茱萸碱、吴茱萸次碱含量测定方法：采用Diamonsil mm×4．6 u C18色谱柱(250 mm，5m)，乙腈．水．四氢呋喃．冰乙酸(41： nlTl。 59：l：0．2)为流动相，检测波长为225 u 结果：黄连总生物碱的含量测定方法：巴马汀、黄连碱在5～100 1．t g／mL，小檗碱在10．07—201．4g／mL的浓度范围内与峰面积均呈良好的 提取物中总生物碱平均含量81．87％，其中小檗碱、巴马汀、黄连碱、表 檬苦素、吴茱萸碱、吴茱萸次碱含量测定方法：吴茱萸碱和吴茱萸次碱在