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第35节 肾上腺皮质激素类药物.ppt 51页

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第三十五章 肾上腺皮质激素类药物 内分泌药理的回顾(20世纪)早期的替代疗法内分泌系统疾病甲状腺制剂:粘液性水肿胰岛素:糖尿病非内分泌系统疾病胰岛素:精神分裂症甲状腺制剂:肥胖糖皮质激素:抗炎,抗过敏内分泌药理的回顾类固醇激素类似物的研究(五十年代)性激素类似物及避孕药的研究性激素类似物:睾丸素(同化作用)苯丙酸诺龙康力龙避孕药:控制人口内分泌抑制剂:硫脲类化合物口服降糖药:磺酰脲类激素对抗剂安体舒通:醛固酮三苯氧胺:雌激素米非司酮:黄体酮影响内分泌药物作用的因素激素与血浆蛋白结合激素受体的变化:激素耐受现象激素抗体其他药物的影响激素的给药方式激素的脉冲式分泌(episodicsecretion,ES)一、肾上腺皮质激素分类 (adrenocorticalhormones)-甾体类化合物盐皮质激素—球状带分泌(醛固酮;去氧皮质酮等)糖皮质激素—束状带分泌(氢化可的松;可的松等)性激素—网状带分泌(雄激素;少量雌激素)二、化学结构及构效关系肾上腺皮质激素维持生理功能 必需基团基本结构为甾核C3的酮基C4-5的双键C20的羰基盐皮质激素化学结构糖皮质激素化学结构C17上有-OH,C11上有=O或-OH;C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱C9引入-F,C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱 第一节糖皮质激素一、作用机制经典甾体激素作用原理基因效应:糖皮质激素受体介导非经典作用原理快速效应糖皮质激素受体(GR)由约800个氨基酸构成其C端与GCS结合;中央两个锌指各结合4个半胱氨酸,为DNA结合区N端的功能区τ1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关激素结合功能区τ2与进入核内及形成二聚体有关GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合组成:两个分子的热休克蛋白90(Hsp90);抑制性蛋白作用:维持受体的折叠状态,利于糖皮质激素与GR结合;避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应GR受体激活后的反应 GCS与GR结合Hsp90被解离GCS-GR复合物活化进入核内与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应成分(GRE)负性糖皮质激素反应成分(nGRE)结合相应转录增加或减少通过mRNA影响蛋白质合成图34-2糖皮质激素对基因转录的影响非经典作用原理—快速效应非基因受体介导效应快速、短暂,数分钟起效(如大剂量抗过敏)与细胞膜类固醇受体有关,不通过胞浆受体生化效应改变细胞膜离子通透性,氧化磷酸化耦联解离直接抑制阳离子循环(不减少细胞内ATP产生)二、药理作用1.允许作用(permissiveaction)糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应,但可给其他激素作用的发挥创造有利条件;如:增强儿茶酚胺的血管收缩作用;增强胰高血糖素的升血糖作用抗炎作用对抗各种原因所致炎症(物理、化学、生物、免疫等)炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;炎症后期延缓肉芽组织生成,防止瘢痕形成同时可降低机体的防御功能,导致感染扩散、阻碍创口愈合作用机制抑制炎性介质的产生与释放(PGE2,PGI2,LTX4)增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1抑制PLA2导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少;诱导血管紧张素转化酶(ACE)降解缓激肽抑制细胞因子的产生细胞因子的作用机制(慢性炎症);促进白细胞的渗出、粘附内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化血管通透性,成纤维细胞增生,刺激LC增殖、分化GCS抑制IL-1,2,5,6,8;TNFα,GM-CSF等细胞因子的分泌,并影响其生物效应抑制粘附因子的产生(ICAM-1,E-选择素等);从转录水平直接抑制粘附分子的产生通过细胞因子反应性作用抑制一氧化氮合酶(NOsynthase,NOS)的活性;NO血浆渗出、水肿形成、组织损伤对炎症细胞凋亡的影响细胞增殖相关基因(C-myc,C-myb)表达下调特异性核酸内切酶表达增高细胞凋亡(作用可被GR拮抗剂RU38486所阻断)3.免疫抑制作用与抗过敏作用免疫抑制作用机制诱导淋巴细胞DNA降解;对淋巴细胞物质代谢的影响:抑制DNA、RNA蛋白质的合成;减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。诱导淋巴细胞凋亡(T、B淋巴细胞);抑制核转录因子NF-KB活性(减少炎性细胞因子的生成);NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成,与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关抗过敏作用机制抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等4.抗毒抗休克作用作用机制扩张痉挛收缩的血管,心肌收缩力增加,心输出量增加;抑制炎性因子产生,降低血管对缩血管物质敏感性—扩管,改善微循环;稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子MDF的形成;MDF可使心肌收缩力下降,心输出量减少,内脏血管收缩提高机体对细菌内毒素的耐受力。5.其他作用退热作用抑制体

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