本科毕业设计论文--药学提高中间体收率.docVIP

毕业设计（论文）

题目：提高中间体收率

教学单位：青岛现代管理

年级专业：2014级药学

学生姓名：徐欣学号：142060020

指导教师：职称：讲师

泰山医学院继续教育学院

论文完成时间：2016年8月30日

目录

TOC\o"1-2"\f\h\z\u摘要

实验部分

1.1实验原料与仪器

1.2实验过程

1.3产品表征

结果与讨论

2.1催化剂对反应的影响

2.2乙醇用量对收率的影响

2.3滤液在提取

结论

参考文献

致谢

摘要

方法：通过改变催化剂三甲基乙酸的用量、溶剂（重结晶过程中）的用量和滤液提取中无水乙醇与水的比例，来提高中间体的收率！

结目的：提高中间体(4R-顺)-1,1-二甲基乙基-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基}-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯的收率。

果：（1）催化剂用量为0.5N(以胺脂为标准)（2）粗品与无水乙醇的M/V为1：1的比例重结晶，1：3.5的比例精制，（3）滤液用混合溶剂（水与无水乙醇体积比为1:4）提取，其收率为61.18%，HPLC含量为98.31%

结论：实验表明三甲基乙酸用量为0.5N（以氨酯为标准）时，粗品与无水乙醇的M/V为1:1，水与无水乙醇体积比为1：4时，收率最高！

关键词：阿托伐他汀钙中间体，催化剂，重结晶！

第

第PAGE4页

阿托伐他汀钙(Atorvastatincalcium)，化学名为(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯氨基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐，商品名为Lipitor(Pfizer,钙盐)。分子量为1155.36，分子式为(C33H34FN2O5)2.Ca，其分子结构如下图1所示：

图1

有关阿伐它汀钙的合成

经典的Paal—Knorr反应

手性边链中间体24，与M4发生经典的Paal—Knorr反应得到了全取代的吡咯环25，水解，脱保护，成盐制得1。

图2

另外Parke-Davis小组还利用手性中间体(47)在LDA的作用下发生链增长反应，经还原，羟基保护，催化氢化得51，与M4发生缩合反应，再经脱保护，水解成盐制得1(图11)。

图11

相关文献：US5273995报道：将77ml的二异丙基，250ml的四氢呋喃加入到2000ml三口瓶中（配有温度计、滴液漏斗），在氮气保护下进行，反应温度降至-42℃，加入200ml的正丁基锂（2.2mol），20分钟滴完，搅拌20分钟，加入混合溶剂（62ml的四氢呋喃，200ml的乙酸丁酯），搅拌几分钟后，在滴加140ml2.2mol的正丁基锂，20-30分钟内滴完，滴加完毕后，加入500ml四氢呋喃（进可能快，温度在-40℃以下），在降至-70℃以下，持续搅拌4小时，加入69ml的冰醋酸，升至室温，加入乙酸乙酯，反别用水、饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥2小时，过滤，在真空条件下浓缩，真空干燥，得固体73g，起始原料、中间产物、最终产物均用薄层色谱监测，用NMR和薄层色谱（初始原料和产物用酸碱性不同的展开剂）得出的结果一致.

据阿伐他汀钙相关文献报道，主要以Paal-Knorr反应合成法为合成的主线，手性边链与二酮的Paal-Knorr缩合成为构成1分子主体经典方法。Paal-Knorr缩合成为构成1分子主体经典方法。文献公开的数种Paal-Knorr反应合成方法中全部或部分涉及到以下两种反应：其一，NaCN对卤代物的氰基取代反应；其二，以二异丙基胺基锂（LDA）做碱的增长碳链反应。显然，第一种反应的操作危险性极大；而第二种反应需要严格的无水无氧条件，而且需要-40℃～-70℃的极低的温度，不利于工业生产，尤其在我国，生产设备相对落后，工业上很难满足如此苛刻的条件。

所以我们在参考文献的基础上，采用商业可得的6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯为原料通过Paal-Knorr缩合反应得到(4R-顺)-1,1-二甲基乙基-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基}-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯，再经过水解，脱保护，成盐即可得到目标产物(4R-顺)-1,1-二