2024脑膜淋巴系统在神经疾病中的作用及机制的研究进展（全文）.pdf

2024脑膜淋巴系统在神经疾病中的作用及机制的研究进展（全文）

传统观点认为，中枢神经系统(CNS)缺乏免疫脉管系统，但最近的研究

发现的胶质淋巴系统和脑膜淋巴系统颠覆了传统认知。

前者是由大脑动、静脉外的血管周围间隙(PVS)以及包绕在PVS外壁的

星形胶质细胞足突所构成的管道网，而后者是位千硬脑膜上的内含液体和

免疫细胞的淋巴管样管道网络，这两个系统可能通过淋巴孔、蛛网膜颗粒

或某些未知通道连接成一个完整的脑内淋巴循环通路，使脑音液(CSF)

与外周血液循环相互交通，从而维持了大脑内环境稳态和免疫稳态。

目前，AD、帕金森病(PD)和多发性硬化(MS)等多种神经系统疾病的

发病机制和病理过程仍不甚明确，有效的治疗手段十分缺乏。

最近的研究表明脑膜淋巴系统可通过清除和免疫功能参与AD

、PD、MS

和神经系统感染性疾病等多种神经疾病的病理生理过程，甚至影响疾病预

后。

因此，探索脑膜淋巴系统在神经疾病中的作用及其机制十分重要，可能为

理解疾病的发生机制和早期干预其发病开拓新的道路。

一、脑膜淋巴系统的生理特点与功能

(—)脑膜淋巴系统的发育

与大部分外周淋巴管在胚胎时期发育不同，脑膜淋巴管在出生后开始发育。

研究表明，小鼠的脑膜淋巴管在出生后第8天开始出现，并在出生后第

25~30天停止生长。

脑膜淋巴管首先在颅骨和椎管基底侧的小孔周围出现，然后沿着血管、颅

神经和音神经逐渐生长扩展至脑膜。

研究显示血管平滑肌细胞和松果体分泌的血管内皮生长因子C(VEGF-C)

是脑膜淋巴管发育的关键调控因子。

注入外源VEGF-C可促进脑膜淋巴管的发育，而敲除血管内皮生长因子受

体－3(VEGFR-3)基因可见脑膜淋巴管的发育停滞并逐渐消退。

目前，对脑膜淋巴管发育的理解主要源千动物实验，对人类脑膜淋巴系统

的发育知之甚少，有待更深入的研究。

（二）脑膜淋巴系统的解剖

Louveau等在研究小鼠硬脑膜时发现，脑膜淋巴管与上矢状窦和横窦并行，

其内含有液体和免疫细胞。

Aspelund等的研究也证实脑膜淋巴管网络广泛分布千颅内动静脉和颅神

经周围，并沿着动静脉或颅神经出颅。嗅球下脑膜淋巴管亦可沿着嗅神经

穿过筛板进入鼻黏膜。

这些脑膜淋巴管可将CSF,溶质和免疫细胞引流到颈深淋巴结(dcLNs),

然后参与脑外血液循环。

但与外周淋巴管不同，脑膜淋巴管覆盖的组织更少，管道内径更窄，组成

的淋巴网络相对更简单。

（三）脑膜淋巴系统的功能

近年来，随着对脑膜淋巴系统功能研究的深入，越来越多的证据表明，脑

膜淋巴系统可能在维持大脑的内环境稳态和免疫稳态中发挥了重要的生

理作用。

1．脑膜淋巴管系统在维持脑内环境稳态中的作用

大脑是人体代谢最旺盛的器官，神经细胞在其活动过程可产生大量的代谢

产物，并释放至组织间液(ISF)中。

这些代谢产物的聚积可对神经细胞产生不利的影响，比如Ca2＋浓度过高

可触发不可逆的神经细胞损伤。

有效清除脑ISF中的代谢产物如乳酸、谷氨酸、A�或Tau蛋白，减少其在

脑中的集聚，对突触信号的传递和维持大脑的内环境稳态尤为关键。

“”

研究表明，蛛网膜下腔的CSF可沿着动脉PVS随着动脉搏动以液体流

的形式进入脑实质内，与ISF进行充分交换，然后由静脉PVS和神经鞘扩

散进入脑膜淋巴管，再引流至dcLNs，经胸导管参与外周血液循环，最终

由肝脏或者肾脏排出。

活体动物实时成像显示，经小脑延髓池注入的CSF示踪剂数分钟后可在脑

膜淋巴管特别是大脑腹侧的淋巴管中发现，并引流至dcLNs，而结扎颈部

引流淋巴管则可致脑内代谢产物的聚集。

以上证据表明脑膜淋巴管系统作为胶质淋巴系统下游通路，与胶质淋巴系

统在清除大脑代谢产物和维持内环境稳态中共同发挥重要的生理作用。

2．脑膜淋巴系统在维持脑内免疫稳态中的作用：

生理情况下，脑