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最新：结核病免疫治疗年度进展(全文)

摘要

结核病作为一种慢性感染性疾病，与免疫调控及免疫效应密切相关。免疫治疗作为结核病综合治疗的重要手段之一，可改善结核病的疗效、控制结核病的传播。2022年10月至2023年9月，国内外进行了多项关于结核病的免疫治疗研究，对耐多药、广泛耐药结核的治疗提供了新的可能。宿

主靶向治疗及治疗性疫苗的研究是结核病辅助治疗探索的新方向。

由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染引起的结核病仍然是导致传染病死亡的主要原因。尽管近年来，结核病的诊断、治疗和疫苗研发方面取得了一定的进展，但全球的结核病疫情仍然不容乐观，根据世界卫生组织发布的《2023年全球结核病报告》,2022年全球估算结核病发病数为1060万例，死亡130万例，耐多药/利福平耐药结核病 (MDR/RR-TB)病例41万例[1]。结核病是慢性感染性疾病，疾病的发病及进展与宿主的免疫状态密切相关，免疫治疗是结核病治疗的重要方法之一，结核病可通过免疫治疗调节机体的免疫效应，以达到加快痰菌转阴、提高治疗成功率、缩短疗程的目的。本文拟将2022年10月至2023年9月结核病免疫治疗研究的进展，从细胞实验、动物实验、临床研究三

个层面进行综述。

一、细胞实验相关研究

宿主导向治疗是近年来结核病免疫治疗的主要策略之一，该策略将抗菌的治疗方向转为针对宿主的靶细胞、靶蛋白，通过小分子调控宿主的免疫功能，包括老药新用、营养制剂、单克隆抗体、免疫调节剂等，通过调节宿主的免疫功能达到免疫治疗的目的[2]。MTB有多种抗原通过各种模式识别受体与宿主细胞发生作用，其中Toll样受体(TLR)2和4是两种主要的模式识别受体，不同的MTB配体激活TLR2/4受体，通过激活下游信号级联拮抗或激动的方式改变宿主免疫反应[3]。了解免疫网络之间的信号网络和交叉对话对于开发针对MTB的宿主定向免疫策略非常重要。确定结核病免疫治疗的宿主靶向靶点和免疫反应分子标志物是迫切而有

意义的。

既往研究已证明自噬在结核病的感染过程和感染后发病过程中都起着重要作用，并与结核病治疗的预后有关。细胞因子治疗和细胞因子介导的自噬已被用作主要的宿主导向治疗方法来抑制MTB在宿主细胞中的生长。Mishra等[4]研究了大豆凝集素(SBL)通过细胞因子介导的自噬诱导分化的THP-1(dTHP-1)细胞的抗结核活性。在SBL治疗后，已感染MTB的dTHP-1细胞通过P2X配体门控离子通道7受体(purinergicreceptorP2X,ligand-gatedionchannel7,P2RX7)介导的途径，白细胞介素(IL)-6的表达显著增加。SBL与P2RX7相互作用调节PI3K/Akt/CREB网络，促进dTHP-1细胞分泌释放IL-6,IL-6反过来可激活JAK2/STAT3/Mcl-1途径，通过与IL-6Ra相互作用来调节自噬，最终控制巨噬细胞中的MTB的生长。另外，Xiao等[5]研究发现萝卜硫

素(SFN)通过增强THP-1细胞的自噬来降低细胞内的细菌负荷，研究显

示自噬相关基因与结核病的免疫浸润相关，SFN可调控自噬相关的三个关键基因，尤其是自噬相关基因FOXO1,后者将为临床结核病的诊断和免

疫治疗策略提供新的靶标。

由于MTB感染宿主后主要持留于巨噬细胞中，因此将抗结核药物靶向作用于巨噬细胞可有助于提高抗结核效果。磷脂酰丝氨酸(PS)是一种生物膜磷脂，常存在于细胞膜内侧。细胞凋亡时，PS可以从细胞膜内侧翻转到细胞膜表面，显示出特异性的“eat-me”信号，被巨噬细胞上的特异性受体所识别。Tian等[6]利用PS的这种巨噬细胞靶向特性构建了PCN-CpG@PS纳米复合材料，形成靶向给药系统。在这项研究中。CpG寡脱氧核苷酸(CpGoligodeoxynucleotides,CpGODNs)是人工合成的寡脱氧核糖核苷酸序列，可通过刺激哺乳动物免疫细胞中的TLR来诱导Th1型免疫反应杀死MTB。然而，由于CpGODNs的负电荷和易降解的特征，需要使用纳米材料将其输送到细胞中。PCN-CpG@PS旨在靶向病变部位的巨噬细胞并杀死潜伏在胞内的MTB研究表明该靶向纳米复合材料具有一定的体外抗结核效果及良好的安全性。Kumari等[7]在另一项研究中探索了醉茄素A(withaferinA,WA)作