3-取代阿齐霉素衍生物的合成及抗菌活性研究.doc

3-取代阿齐霉素衍生物的合成及抗菌活性研究 朱一倩、陈红燕、张涛、陈秀琴、姜凤超* 华中科技大学同济医学院药学院，武汉，430030 摘　要: 目的 设计合成大环内酯类化合物, 初步评价其体外抗菌活性。 方法 以分别红霉素和阿奇霉素为起始原料,经水解、酯化等步骤得到了22 个目标化合物； 采用两倍稀释法肺炎链球菌大肠杆菌和流感杆菌UV、IR、13C-NMRⅡ-1、Ⅱ-、Ⅱ-氮杂C-3位克拉定糖并非抗菌活性必需，本文将15元内酯3位的克拉定糖用不同取代芳香酰基替换以期望得到较好活性，同时探讨不同的电子效应和空间效应对抗菌活性的影响。A为原料，合成了22个目标化合物，合成线路图见图1。 Fig 1 The synthesis road of target compounds I、Ⅱ 一、实验部分 1.1合成实验 UV用Shimadza紫外分光光度仪UV-260；Spectrum One 傅立叶红外光谱仪测定, KBr压片。Parian Mercury VX -300 型核磁共振仪测定，TMS为内标。质谱用LCQDECA XPplus 型质谱仪测定。X-5 型显微熔点测定仪测定, 温度未经校正。 9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A () 9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A ()的合成，参考文献方法[2]以红霉素为原料合成。白色固体，率.6%，mp 125~128℃(文献值:113~116 ℃)。 3-羟基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A()的合成将9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A () (10.0g，13.61mmol)溶于70ml的盐酸水溶液(1mol·L-1)中，室温搅拌下反应5小时。在冰浴冷却下，向反应液中滴加2mol·L-1NaOH调pH值到9，有大量白色固体析出，加入CH2Cl2萃取(30ml×3)，合并有机相，有机相用0.1mol·L-1NaOH和H2O分别洗涤一次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除CH2Cl2溶剂，真空干燥，得白色固体() 6.6g，产率84.1%，mp 117~120℃。 2′-O-乙酰基-3-羟基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A()的合成将3-羟基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A () (7.8 g, 13.74mmol)溶于50 mlCH2Cl2中，搅拌条件下滴加2.6ml乙酸酐和1.5ml三乙胺，滴加完毕室温搅拌反应10小时。反应完成后加入饱和NaHCO3 溶液(50ml×3)洗涤有机相，最后有机相用50mlH2O洗涤一次，有机相无水硫酸镁干燥，减压蒸除CH2Cl2溶剂，真空干燥，得淡黄色固体() 7.1g，产率83.5%，mp 120~123℃。 3-羟基-霉素A()的合成将 (10.0g, 13.61mmol)溶于70ml的盐酸水溶液(1mol·L-1)中，室温搅拌下反应5小时。后处理同，得白色固体() 7.8g，产率97.0%，mp 112~117℃。 2′-O-乙酰基-3-羟基霉素A()的合成将3-羟基霉素A () (14.2g, 24.0mmol)溶于100mlCH2Cl2中，搅拌条件下滴加5.6ml乙酸酐和3.2ml三乙胺，滴加完毕室温搅拌反应10小时。后处理同得淡黄色固体() 12.5g，产率82.3%，mp117~120℃。 3-O- (2-氯-5-硝基)苯甲酰基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(I1)的合成将2′-O-乙酰基-3-羟基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A () (1.9g, 3.23mmol)和2-氯-5-硝基苯甲酸(2.0g, 9.70mmol)溶于30mlCH2Cl2中，在0℃冰浴条件下加入DCC(2.0g, 9.70mmol )和DMAP(0.4g, 3.23 mmol)，在室温条件下搅拌反应4天。 反应完成后， 将反应液抽滤，滤液加入40mlH2O用2mol·L-1NaOH调pH值到8~9分液，有机相分别用40ml饱和NaCl溶液和40mlH2O洗涤一次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除CH2Cl2溶剂，真空干燥，得橘红色固体。将该固体溶于30ml甲醇，加热搅拌回流4小时，反应完成后减压蒸除甲醇，得粗品。粗产品用硅胶柱色谱纯化(三氯甲烷-环己烷-三乙胺，V:V:V=0.3:1:0.2)，得淡黄色固体(I1) 1.2g，产率48.9%，mp 103~106℃。 UV λmax/nm：214,260。IR σ/cm-1 ：3329(ν OH)，2929(νasCH2)，2852(νsCH3)，1747(ν C=O)，1605(ν C=C)，1533(νasNO2)，1388(νsNO2)，1225(ν C-O)。I和Ⅱ的合成均类似于I-1的合成，其中I是以2′-O-乙酰基-3-羟基-9-脱