仿制药杂质检查方法建立和方法学研究与评价（PPT 42页）.ppt

仿制药杂质检查方法建立和方法学研究与评价 主要内容 一、概述 二、杂质检查方法的建立 三、杂质检查方法学验证的要求 四、杂质检查方法和方法验证常见问题分析 一、概述 1、杂质检查方法和方法验证对仿制药的重要意义 （1）安全性的重要保证－－关注毒性杂质 （2）评价仿制药是否一致的关键指标之一 －－仿制药与被仿制药的质量一致 －－杂质的种类和数量不高于被仿制药 （3）杂质研究的基础 －－杂质检查方法不合适或方法学验证不完善，杂质检查不可靠，无法准确评价药品质量 仿制药与被仿制药一致性要求 药学方面一致（含量、结构、杂质、其他检查项等） 杂质的数量和种类低于被仿制药，否则需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验 建立杂质适宜的杂质检查方法用于判断一致性 用语工艺优化、去除杂质、考察稳定性、控制药物质量 2、目前国内仿制药研究中杂质检查面临的困难 －－杂质来源不清：被仿制药和仿制药杂质的种类和数量不清，包括杂质产生和引入的过程、降解途径 －－杂质甲醇方法缺乏针对性：不知控制何种杂质以及为何控制，缺乏安全性数据的支持 －－杂质对照品制备困难（受限于工艺困难）：方法验证不充分 －－杂质检查结果难于评价：以及基础薄弱，需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和验证水平，以体改仿制药研制水平 例 盐酸曲美他嗪片 －－进口标准采用梯度洗脱，对3种已知杂质、单个未知杂质及总杂质分别进行控制 －－国内仿制采用等度洗脱，仅对未知杂质（单个杂质和/或总杂质进行控制） －－国内同品种标准对有关物质的规定：总杂质不得过1.0％ 3、主要的技术指导原则和技术要求 《化学药物杂质研究的技术指导原则》 《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》 过渡期品种集中审评（化学药品）技术要求 FDDA、ICH的相关指导原则 －Guidances for Industry ANDAs:Impurities in Drugs Substances Chemistry、Manufacturing、Controles Information －ANDAs:Impurities in Drugs Products Q3A(R) Q3B(R) 4、杂质的范围 有机杂质－－包括工艺中引入的杂质和降解产物，化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系，通常称有关物质 无机杂质－－产生的无机物 残留溶剂－－生产过程中使用的有机溶剂 来源－－工艺杂质、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质（外源性杂质）等 结构杂质－－几何异构体、光学异构体、聚合物、其它甾体、其它氨基酸 二、杂质检查方法的建立 目的 1、建立杂质检查方法是质控的要求 －－包括具体的分析操作方法，以及计算方法、限度要求 2、用语分析杂质谱 －－考察与被仿制药一致性，进而优化制备工艺及稳定性考察 1、杂质检查方法建立的前提 －（1）被仿制药杂质谱如何： 参考公开信息：质量标准、说明书、有关文献和专利 －（2）自身杂质如何？ 理论综合分析（合成路线、反应条件、处方工艺、辅料等）、直接测试 用于未知杂质或未定性杂质的“标记”方法 －LC-MS/GC-MS或CE-MS法 －HPLC峰保留时间对比法 －其它方法 2、仿制药杂质检查方法建立的一般考虑点 （1）参考被仿制药的方法： A、被仿制药杂质检查方法和限度如何？标准中控制了哪些杂质？ B、重要参考，为方法建立提供重要的信息，全面考察 C、不可简单套用 －工艺或处方的不同，二者的杂质谱可能不同，被仿制药杂质加查方法可能不适 －被仿制药标准较低，无杂质检查项或较为简单 －被仿制药的杂质检查方法无法获得 2、仿制药杂质检查方法建立的一般考虑点 （2）结合杂质的理化特点： 根据杂质谱，考虑杂质结构、理化性质 例如： 阿司匹林→比色法→游离水杨酸（CP2005） 葡萄糖注射液→UV法→5-羟甲基糠醛（CP2005） 氨基酸原料药→TLC法→其它氨基酸（CP2005） 2、仿制药杂质检查方法建立的一般考虑点 （3）结合杂质的毒性特点： 安全性控制的需要 被仿制药和自身杂质的毒性如何？重视药理毒理及临床安全性研究结果的作用 对于有些分子通过以下化学反应可能产生潜在的遗传毒性作用 －烷基化 －交联 －脱嘌呤 可参考遗传毒性库 遗传毒性杂质或具有可能引起遗传毒性的结构的杂质需要建立灵敏的试验方法 －EMEA《遗传毒性杂质限度指导原则》：毒理学担忧阈值（TLC)1.5mg/人/日 2、仿制药杂质检查方法建立的一般考虑点 （4）考虑不同检查方法的特点： 主要是灵敏度和专属性能否符合要求 痕量杂质和遗传毒性杂质的严格控制，对方法要求较高 －化学法＆TLC法＆HPLC法 － HPLC/MS，HPLC/荧光 CE法可用于微量样品