抑制剂：一种治疗2型糖尿病的新手段.doc

DPP-4抑制剂：一种治疗2型糖尿病的新手段 王福生1 任晓2 张雪莲2 （ 1.河北师范大学生命科学学院， 河北 石家庄 050016 2.华北制药集团新药研发公司， 河北 石家庄 050016） 摘要：目的 综述DPP-4抑制剂类药物的最新研究概况。方法 根据近年来国内外相关文献，进行分析、整理和归纳。结果 目前的临床结果表明，DPP-4抑制剂在T2DM治疗方面，可以有效地促进胰岛素的分泌，降低HbA1C水平，而且造成低血糖的风险低 无肠胃副作用，具有较好的安全性和耐受性。目前此类药物Vildagliptin和Sitagliptin已经上市，另外还有几十种正处于不同的研发阶段。结论 DPP-4抑制剂是一种很有前途的T2DM新的治疗手段。 关键词：DPP-4抑制剂；GLP-1；肠促胰岛素英国糖尿病前瞻性研究UKPDS）指出，尽管T2DM患者在确诊后控制饮食，服用磺脲类药物、二甲双胍药物或胰岛素进行治疗，但胰岛β 细胞功能仍会继续恶化，这使得日后血糖仍会逐渐地失去控制，进而需要增加更多、更强烈的联合用药并最终使用胰岛素[2]。因此，就需要一种更新、更有效的治疗方法，来防止或延缓T2DM (2型糖尿病)的发生，及阻止β细胞功能衰退。DPP-4抑制剂作为一种新型有效治疗T2DM的手段，正逐渐的被人们所关注。 1. DPP-4抑制剂与2型糖尿病 1.1 DPP-4与肠促胰岛素 GLP-1 (类胰升糖素肽-1)和GIP (葡萄糖依赖促胰岛素多肽)是由肠腺细胞在摄入养分时分泌的激素。它们作为两种最重要的肠促胰岛素，是胰岛素分泌和血糖稳定的关键调节因子[3,4]。肠促胰岛素可以有效地增强胰岛素分泌，维持餐后血糖的正常水平。GLP-1还能够抑制胰高血糖素的释放，从而降低餐后肝脏的葡萄糖产出。肠促胰岛素还具有以下功能：抑制食欲，延缓胃排空，加快β细胞增殖和阻止其凋亡，同时也有助于维持血糖浓度和胰岛健康[4-6]。 但是，由于组织中普遍存在着DPP-4 (二肽酰肽酶4)，使得GLP-1和GIP会被迅速的降解，丧失生物学活性，进而无法促进胰岛素的分泌。在DPP-4的作用下，处于循环中的GLP-1的半衰期只有1-2分钟，而GIP的半衰期也只有大约7-8分钟[7,8]。要想使用外源性GLP-1对 T2DM 进行有效的治疗，就需要持续或多次注射[9,10]，这对有一些患者来说是十分困难的。可见使用外源性GLP-1的治疗效果是有限的。因此要想利用肠促胰岛素这一靶点来治疗T2DM，除了开发能防止DPP-4降解的肠促胰岛素类似物以外，还可以通过研制DPP-4的抑制剂来消除DPP-4对肠促胰岛素的降解，从而间接调节胰岛素的分泌，最终达到治疗T2DM的目的。 1.2 DPP- 4抑制剂在血糖控制方面的作用 在动物体内的研究表明使用DPP-4抑制剂能有效地改善糖耐量及增加胰岛素分泌 [11]。DPP-4抑制剂是通过抑制DPP-4的活性，延长GLP-1和GIP的生理活性的持续时间，进而达到稳定血糖的目的。由于GLP-1介导的胰岛素分泌是葡萄糖依赖性的，因此使用DPP-4抑制剂造成低血糖的风险是很低的。此外，由于DPP-4抑制剂是通过间接地增强GLP- 1和GIP生理活性来起作用，这一点与典型肠促胰岛素类似物不同，因此不会引起胃肠道的不良反应。同时许多试验都表明，DPP-4抑制剂不但可以改善血糖稳态，提高胰岛素敏感性，而且还能增加β细胞数量和功能，更重要的是它还可以改善α和β细胞的比例，促进β细胞再生和减少其凋亡[12]。 2. DPP-4抑制剂的药物研究 最早考查DPP-4抑制剂的临床效果的研究是由Ahren和他的同事完成的，临床试验中93名T2DM患者每天口服两到三次NVPDPP728（早期DPP-4抑制剂），连续服用四个星期，结果其用餐时血糖的波动值有所降低，并且HbA1C（糖化血红蛋白）水平下降了0.6 %[13]。随后，长效的DPP-4抑制剂被开发出来，并在二期和三期临床试验中经过了多方面的评价。下面以新上市的两种DPP-4抑制剂Vildagiptin和Sitagliptin为例，说明DPP-4抑制剂在T2DM治疗中的作用, 它们的化学结构见图1。 图 1 DPP-4 抑制剂Vildagliptin和Sitagliptin的结构式 Fig 1 Structures of DDP-4 inhibitors : Vildagliptin and Sitagliptin 2.1 Vildagliptin Vildagliptin是一种有效的，可逆竞争性的DPP-4抑制剂[14]。与肽酶相比Vildagliptin对DPP-4的抑制作用具有高度的特异性。口服Vildagliptin可以迅速并几乎完全地被吸