药物性肝损.ppt

药物性肝损Drug-induced liver injury（DILI)上海南京军区肝病研究中心 陈成伟 　 当前，药品+保健品>3万种 食品添加剂和环境污染物 3万种 　 人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 肝脏是药物代谢主要脏器和药损主要靶器官 应注意日本调查2001～2002的1016名药肝, 减肥和保健药占262例，死亡4例，另2例经肝移植后存活。 DILI占药物不良反应6% 约占黄疸住院病人中的2%～5% “急性肝炎”住院病人中10% 老年肝病中可达20%以上 欧美国家急性肝功衰竭50%，其中36%为非甾体类消炎药。 是药物上市后被撤回的最常见原因。 未能诊断肝损的常见原因（尤大于50岁） 警示：接受药物治疗患者住院期间约1%可发生Dili Eur J Clin Pharmacol 2005,61:135 一、肝脏的药物代谢 药物体内代 谢分3个相 1相：非极性（脂溶性）经氧化、还原、 水 解 极性（生成-OH，-NH2， -COOH， -SH基）（生成中间代谢产物） 2相：极性生成物与体内极性化合物结合形成水溶性高的易排汇产物 3相：转运分泌，由胆汁排泄 ? 药 物 代谢激活 （第1相反应） 修复机制 CYP450 细胞凋亡 细胞死亡 遗传因素 脂质过氧化 膜功能损害 活性中间体 共价结合 蛋白质 酶功能损害 细胞坏死 环境因素 蛋白质 获得抗原性 变态反应 灭活、解毒 核酸 基因突变 癌变·致畸 （第2相反应） 谷胱甘肽S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化物水解酶 稳定代谢物 药物代谢激活和脏器损害 ? 中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖，可复制 有些部份剂量依赖性，如氯丙嗪和异烟井发生 率为0.5%～2% 特异体质性：不可预测性，非剂量依赖， 不可复制 分为：过敏（免疫）性:多伴过敏症状 (1～8周,甚至停药后3～4周出现) 代谢性:与药酶遗传多态性相关 （最长可达1年） 有时发病机制重叠 CYP在微粒体和线粒体,其酶还原后吸收峰为450nm，故命名为CYP 450。 CYP分家族，亚家族和酶个体三级 依酶蛋白一级结构氨基酸序列同源区分 ≥ 40%归于一个家族 如CYP1 ≥55%列入同一亚家族如CYP1A 同一亚族酶被鉴定编序CYP1A1 *1表示野生型 *2以上表示变异型变种（等位基因） 如CYP2C19*1～CYP2C19*6 人类CYP已发现有28种 与氧应激有关的肝病 病毒性肝炎 酒精性肝病 非酒精性脂肪肝 启动因子 中毒与药物性肝病 氧应激形式 AIH、PBC、PSC 中心靶位 移植肝缺血再灌注 细胞对氧应激反应 肝癌 提示：除病原学治疗外，抗氧化剂应用有协作用。 药物性肝病的危险因子 遗传因素：药酶遗传多态性 剂量和持续时间和既往药物不良反应史 年龄：老年（49Y已发生异烟肼肝损） 幼儿（无味红霉素肝损） 女性(尤易引发急性肝衰，AAP诱导占67%～74%) 合并用药（如异烟肼加利福平） 妊娠 嗜酒 已有肝病和营养不良 炎症应激 免疫功能紊乱(HIV/AIDS,SLE) 1、对乙酰氨基酚（PAPA）  通常1g以下不发生肝损； ＞5g肝损发生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭； 常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合 过量由CYP2E1和3