[无菌制剂灭菌工艺学习资料]湿热灭菌的指导原则及灭菌工艺验证.doc

用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌 一、 由于蒸汽－湿热灭菌本身具备不破坏产品表面并容易重现等优点，被广泛应用于的除菌过程中。二、蒸汽－湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能性低于百万分之一。饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度与压力之间的关系是固定的。灭菌效果是通过蒸汽与灭菌物品的热传递产生冷凝水的水合作用来实现的。选择一种适合的蒸汽灭菌方式，能在满足产品本身性能的情况下取得满意的灭菌效果，但是任何一种灭菌方法，都必须在实际应用前予以验证。 、 NF：被灭菌物品暴露F分钟后残留微生物的数量； F（T,Z）：灭菌周期中经计算得到的等效致死率，以一定温度下的时间（分钟）表示； DT：一定温度（T）下微生物的耐热值，单位为分钟； N0：灭菌周期开始前物品原有的微生物数量。 Z值 使D值变化一个数量级所需调整温度的度数。 F0值（F值，致死因子） 灭菌效力的评价值。 F0值是指一灭菌过程对微生物的致死量相当于在121.1℃灭菌时的灭菌时间。一般称为标准灭菌时间。 F值通过相应的Z值经计算得到的等量致死率，为在一定温度下将某微生物全部杀死所需的时间。 Fphy值是描述致死率的值，这个值的计算是以灭菌工艺中的物理参数为基础的。Fphy值是致死速率（L）在时间上的累积，致死速率以相关温度和Z值通过以下等式计算得到： FBIO值也是描述致死率的值。这个致死率是通过实际杀灭的微生物或在生物指示剂挑战试验中测得。FBIO值是D值与灭菌工艺中微生物或生物指示剂实际的对数减少量（LogN0-LogN）计算得到： F0值为Z值为10K，D值为1分钟时，在121.1℃下计算出的F值。 生物指示剂（biological indicator） 接种已知数量微生物用于测试灭菌工艺的制品。 化学指示剂 化学指示剂是以非定量形式反映设备灭菌过程参数的装置。化学指示剂提供即时结果作为参数标识（例如颜色变化），用来表示负载或产品经过了灭菌过程。 化学指示剂不能显示产品是否无菌，它们只能说明起始温度已经达到，或者该温度能够持续的时间。 在湿热灭菌的验证中，化学指示剂不能代替生物指示剂和温度/压力等的仪器测量。 无菌 无微生物存活的状态。 欧洲药典用“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level, SAL）的概念来评价灭菌周期的效果，采用湿热灭菌法的SAL不大于10-6。 灭菌 经确认使产品无存活微生物的处理过程。 灭菌周期 在灭菌器内所进行的各运行阶段的程序。 过度杀灭程序 对于一个灭菌过程，最坏情况生物负载的假设可以用来确定达到SAL＝10-6所需要的致死率，一般可以接受的FPHY和FBIO均大于12分钟。欧洲药典2005版规定的指标是生物负载不小于5×105，D121值为1.5分钟，则F0不小于15分钟。 预真空过程 灭菌工艺中的一个预处理过程，在该过程中空气被真空泵或其他设备从灭菌舱室中抽走。这个方法尤其适用于能够贮存空气的物品，例如胶管、过滤器和灌装机的附件等。 过热水过程 以过热水作为加热介质的灭菌过程，过热水被空气持续不断地循环加压，这个过程需要压力使水保持液态。适合于液体产品的灭菌。 工艺验证过程 在特定的操作环境中根据书面和已被证明的技术规范，按照工艺过程的要求持续操作或控制，并对获得的结果进行记录和分析整理。 四、溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树 非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择的决策树 使用热不稳定的包装材料不能成为选择无菌工艺的唯一理由。无菌药品的生产企业，首先应根据特定的处方选择最佳的灭菌方法，然后再选择包装材料。 采用过度杀灭法时，应考虑到对产品及包装袋或包装箱产生热力损害的可能性，热力的超量暴露还会增强化学降解。 蒸汽灭菌器以及相关辅助设施：公用系统（蒸汽、水、空气等） 对蒸汽灭菌器的安装、验证和维护 必须对选用的蒸汽灭菌器以下内容进行确认： 1 蒸汽灭菌器的安装和维护，湿热灭菌的常规控制和确认，以及已灭菌产品的放行，必须 经过培训并具有操作经验； 2 每个蒸汽灭菌器至少要有一个铭牌，永久固定并标明： 生产商的名称和地址 序号或其他唯一性编码 灭菌柜室设计压力和最高工作温度 夹套额定压力（若必需） 合格检定标识等 3 具备足以保证蒸汽灭菌器操作安全有效的安装指导和操作指南；包括设备耐温和耐