药物化学第七章神经退行性疾病治疗药物.docVIP

第七章 神经退行性疾病治疗药物 (Drug for Neurodegeneration Disease) 神经退行性疾病(Neurodegeneration Disease，ND)是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病，主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症等。随着年龄的增长，DNA损伤的累积和蛋白变性等其他疾病使神经退行性疾病变得更加常见。本章主要介绍抗帕金森病药和抗阿尔茨海默病药物。 抗帕金森病药 （Anti-Parkinson’s Disease Drugs） 帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)又称震颤麻痹(Paralysis Agitans)，是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性疾病，临床表现为经典的三联征：静止性震颤、肌肉强直和运动迟缓，并伴有知觉、识别和记忆障碍。1817年，James Parkinson首先描述该病，因而得名。神经药理学研究表明，其病变发生在锥体外系黑质纹状体多巴胺能神经通路上，PD患者黑质致密区的多巴胺能神经元严重受损，神经细胞明显变性或减少，甚至完全消失，从而导致纹状体区域神经末梢多巴胺的明显不足。神经生化研究显示，纹状体中神经递质多巴胺(Dopamine，DA)的不足可以解释PD运动系统症状的出现。在正常情况下，多巴胺与另一神经递质乙酰胆碱(Acetylcholine)之间保持平衡，在维持锥体外系功能上起着重要的作用。纹状体内的多巴胺为抑制性递质，乙酰胆碱为兴奋性递质，在帕金森病患者中，由于纹状体中的多巴胺合成减少，导致纹状体中的多巴胺含量显著下降，而乙酰胆碱含量不变，破坏了多巴胺与乙酰胆碱之间的平衡，导致肌张力亢进等的运动障碍。近年研究证实，患者脑内其他神经递质如去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GA—BA)等也与PD有关。 多巴胺在体内生物合成和代谢的主要途径见图7—1。首先由L-酪氨酸(L-Tyrosine)在酪氨酸羟化酶(Tyrosine Hydroylase)的作用下形成左旋多巴(Levodopa)，后者在芳香L_氨基酸脱羧酶(Aromatic L—Amino Acid I)ecarboxylase)的作用下形成多巴胺。多巴胺体内代谢主要通过单胺氧化酶(MonoamineOxidase，MAO)、多巴胺β-羟基化酶(Dopamineβ-Hydroxylase，DBH)和儿茶酚一O_甲基转移酶(Catechol-O-_Methyltransferase，COMT)进行。 随着年龄的增长，帕金森病患者的多巴胺能神经元变性比脑部其他神经系统变化快。正常成人纹状体中的多巴胺水平每10年下降约13％。若减少超过60％～70％[1]，则产生明显的帕金森病症状，因此帕金森病是一种开始较晚的进行性失调疾病。研究表明，能够引起中枢神经系统多巴胺-乙酰胆碱失衡的药物和毒素可以诱发帕金森病。N-甲基一4一苯基一1，2，3，6一四氢吡啶(N-_Methyl一4-Phenyl一1，2，3，6一Tetrahydropyridine，MPTP)是一种潜在的和选择性的神经毒素[2]，其静脉、吸入或皮肤小剂量接触后，都能导致帕金森病。MPTP在体内通过MAO—B氧化生成MPDP+，然后进一步自动氧化为MPP+，见图7—2。目前认为MPP+是MPTP破坏多巴胺神经元的主要代谢物[3]。  图7—1 多巴胺在体内生物合成和代谢的主要途径 TH～酪氨酸羟化酶；DC—芳香L—氨基酸脱羧酶；DBH — 多巴胺β-羟基化酶； COMT一儿茶酚一O—甲基转移酶；MAO一单胺氧化酶；AD-一醛脱氢酶 目前没有能够有效减慢帕金森病神经退行性病变的治疗，因此，仍然是对症治疗，包括通过一种或者多种途径来替代纹状体中多巴胺的缺失：①增加脑内多巴胺的合成；②刺激突触前多巴胺的释放；③直接激动多巴胺受体；④减少突触前多巴胺的再摄取；⑤减少多巴胺的分解。 相应的抗帕金森病药可以分为多巴胺替代物(Dopamine Replacers)、外周脱羧酶抑制剂(Peripheral Decarboxylase： Inhibitors)、多巴胺释放剂([)opamine．Releasers)、多巴胺受体激动剂([)opamine Receptor。tor stimulants)、单胺氧化酶—B(MAO—B)抑制剂、儿茶酚-O甲基转移酶(COMT)抑制剂和辅助治疗药，其中包括抗胆碱药(Anticholinergics)、抗组胺药(Antihistamines)和抗抑郁药(Antidepressants)。 一、多巴胺替代物(Dopamine Replacers) 由于多巴胺碱性较强