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·56· ·综述· 精神分裂症谷氨酸假说的分子 生物学研究进展水 汪作为 方贻儒 江三多 精神分裂症的谷氨酸假说由来已久，早在20世纪50年形成离子通道，两个膜外片段含谷氨酸、甘氨酸结合区，还有 代人们就注意到：谷氨酸NMDA受体(NMDAR)阻制剂——一个是与第2信使作用的由蛋白激酶C磷酸化的胞内羧末 苯环己哌啶(phencyclidine，PCP)可使正常人出现类似精神 分裂症的症状，患者精神症状恶化。但直到80年代NMDAR基mI矾A表达有时问和区域选择性，在中枢神经系统发育的 功能障碍是精神分裂症发生素质基础的病理假说才被提出。 不同时期和不同脑区NMDAR亚型表达存在差异，以调控中 90年代初有学者进一步提出假设，认为精神分裂症是由于皮 质下多巴胺功能系统和谷氨酸功能系统不平衡所致。随后 一系列动物模型研究、神经生化研究、基础药理研究、遗传特 Ch朗等…(1998)应用动物模型研究，检测长期给予三 性研究、大脑病理形态和结构研究、临床病理特征研究等逐 氟噻吨的小鼠左侧大脑NRl和NIl2基因表达，发现该药物 渐将这一假说推向成熟。目前精神分裂症谷氨酸假说的分 能下调大多数脑区的NRl亚基mRNA表达水平，在用药12 子生物学研究主要涉及谷氨酸受体及相关酶、转运体、受体 结合蛋白等基因mRNA表达和基因多态性研究，研究样本来NR2A、2B、2c的表达在某些脑区是增加的；他们同时对小鼠 源主要是动物模型和患者死后脑组织，其中受体亚基(特别 右侧大脑NRl做免疫活检，发现药物处理24周后其免疫反 是NMDAR亚基)的mRNA表达研究最普遍，支持假说的证应性显著降低。有人对给予氟哌叮醇和氯氮平的小鼠进行 据也较多。 了类似实验，结果基本一致。由于实验小鼠未给予拟精神病 药物处理，未出现与阳性精神症状有关的临床及生物学改 1谷氨酸受体基因 变，Chen等…认为受体亚基表达变化可能与精神分裂症阴 谷氨酸受体属于主要兴奋性神经递质受体，包括离子型 和代谢型。离子型受体介导快信号传导，依据受体拮抗剂不 同分为N一甲基一D一天冬氨酸(N—methyl一D一鹊paratic达，发现小鼠成年后出现精神分裂症样行为异常，主要表现 acid，NMDA)受体、a一氨基一3一羟基一5一甲基一4一异嗯活动增多、刻板症和社交能力缺陷等，抗精神病药物氟哌叮 唑丙酸(d一锄i∞一3一hydro】c)r一5一metllyl一4一i8雠a础e醇和氯氮平能改善这些症状。动物模型研究证实特定脑区 propionjcacid，AMPA)受体和海人藻酸(kainate，KA)受体三NMDAR亚基表达水平差异(主要为下调)与精神分裂症有 类，其受体亚基分成6组：GluR仪(G1uRl—4)，Gl氓p(GluR5关，抗精神病药物通过调节这些亚基mRNA表达，影响大脑 —7)，G1u脚(KA一1，KA一2)，GluR8(81，82)，Gl氓8(NR2A，功能及改善精神症状，研究结果支持精神分裂症谷氨酸假 说。 NR2B，N王i2C，NR2D)和G1uR￡(NRl)。代谢型受体(GRM∥ mGluRs)与G蛋白偶联，调节细胞膜上离子通道和酶的活 性，其亚基已被克隆出8种类型，归属于3组：mGluRl，5、区NRl亚基mRNA表达，发现其水平下调(左侧较明显)，与 mGluIl2，3和mGluR4，6，7，8。上述各型受体亚基的mRNA动物研究结果相同。同年Dmcheva等¨1研究发现老年精神 表达或基因多态性与精神分裂症的关联研究已相继见诸报 道。 1．1Ⅻ旧)AR基因 NMDAR至少包含2种亚基，核心亚基(NRl)和强化亚蛋白)表达也上调，其上调程度与两皮质区NI毪A、M匕B及 基(NR2)。NRl由四个跨膜区的蛋白大分子组成，其中一个枕叶皮质NRl的表达呈强相关，作者认为该病发病机理及 ‘基金项目：国家自然科学基金资助 作者单位：200083上海市虹口区精神卫生中心(汪作为)；上海市精神卫生中心(方贻儒江三多)