第19章 钙拮抗药.pptVIP

第十九章 钙拮抗药 历史 钙通道阻断剂作为一类特殊的治疗药物最早由德国的F1eckenstein等发现，他们观察到维拉怕米及后来的其它化合物对心脏的作用与溶液中去掉钙离子后相似，这些药物在动作电位的整个过程中，明显抑制钙离子内流，因而早期也称为慢通道阻滞剂，钙桔抗剂(calcium antagonists)等。 作用 细胞内的钙主要以结合的形式存在，游离钙的浓度仅为血浆中钙浓度的1／5000一10000。 细胞兴奋或去极化时，细胞膜钙通道开放，钙离子进人细胞，同时大量细胞内储池钙释放，使细胞内游离钙增加并引起系列生物效应。 当细胞内游离钙浓度持续异常升高时(钙超负荷)．将导致细胞的损伤和死亡. 钙通道阻断剂的主要作用即是通过阻断钙通道，减少外钙内流及钙内流引起的内钙释放，从而降低胞浆内的游离钙。 第一节 钙离子和钙通道 一、钙离子的生理意义 （1）神经细胞的兴奋性 （2）神经递质的释放 （3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌） （4）腺体分泌 （5）细胞的运动 二、钙通道的类型 根椐激活方式的不同分为二类钙通道: (1)受体调控的钙通道(receptor operated calcium channel，ROC) (2)电压依赖的钙通道（voltage dependent calcium channel，VDC） 电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：L型（long-lasting）、T型 (transient)等，在心血管系统以L及T为主。临床常用的钙拮抗药主要是作用于VDC的L型。 三、钙通道的分子结构 以L-型钙通道为例，它由?1 、?2、 ?、?、?五个亚单位组成，其中?1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。?1亚单位上有四个重复的结构域（domain），每域含6个跨膜片段，分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压敏感区。S5～Ｓ6之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ｃａ２＋通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。 钙通道?1亚单位分子结构图 激活门 S4跨膜片段是电压感受器。S4片段氨基酸序列高度保守，约每隔三个位置就有一个带正电荷的氨基酸残基，使S4片段空间规则地分布5-7个正电荷。当细胞膜除极时，S4片段向细胞外方向移动引起通道形态改变而开放。 四、钙拮抗药的分类 根椐药物对钙通道的选择性分为二类： （一）选择性钙拮抗药 1. 苯烷胺类(phenylalkylamine) 维拉帕米、加洛帕米等 2. 二氢吡啶类(dihydropyridines，DHP) 硝苯地平、氨氯地平等。 3. 苯硫卓类（benzothiazepine） 地尔硫卓等 （二）非选择性钙拮抗药 4. 二苯哌嗪类(biphenylpiperazines) 桂利嗪、氟桂利嗪等 5. 普尼拉明类 普尼拉明等 6. 其它类 哌克昔林等 一、药理作用 (一) 对心肌的作用 1. 负性肌力作用 可明显降低心肌收缩性,即兴奋-收缩脱偶联作用；又可扩张血管，使心脏后负荷降低，从而明显降低心肌作功的耗氧量。 3. 对缺血心肌的保护作用 ① 钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞凋亡，产生保护心肌作用。 ② 钙拮抗药有剂量依赖性地抗氧化作用。此作用与它们直接对脂质双层细胞膜的亲和力及调节膜热力学特性的能力有关。 (二) 对血管的作用 血管平滑肌细胞内的钙主要来自胞外钙经钙通道的内流，引起收缩。 钙拮抗药通过阻钙内流而明显舒张动脉，降低血压。对冠状动脉较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，解除冠脉痉挛、增加冠脉流量和侧支循环，使缺血区血流量增加。也能扩张脑血管，增加脑血流量，改善脑组织的缺血缺氧现象。 (三) 对其它平滑肌的作用 钙拮抗药可明显松弛支气管，还能减少组织胺释放和LTD4 的合成，减少支气管粘液的分泌，故可防治哮喘。 较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。 (四) 改善组织血流的作用 1. 抑制血小板聚集 钙拮抗药可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。 (五) 其它作用 1. 抗动脉粥样硬化作用 长效的钙拮抗药有抗动脉粥样硬化作用，其作用机制是： ①通过阻滞外钙内流减少内钙超负荷而发挥作用。 ②抑制血管平滑肌细胞的原癌基因（c-fos）异常表达；还能抑制HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶基因的表达；增强生长因子依赖性低密度