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中草药化学成分3D结构数据库在发现HCVNS3-NS4A蛋白酶抑制剂中的应用姓名：韩建斌专业：药物化学，学号：2012213002本文描述了中药提取成分的三维结构数据库，不仅提供了基本的分子特性和优化的三维结构的化合物，而且描述了中草药来源的详细信息，包括基本的草药类别（例如英文名称，拉丁名和种族），有效部位，临床效果。一个易于使用的，交互式的GUI浏览器允许用户通过复杂的逻辑查询生成器执行各种搜索。结合最新的网络数据库引擎（MySQL），在可本地网络和互联网下均可实现卓越的性能环境。我们已经在NS3-NS4A蛋白酶抑制剂的设计上做了试验。结果表明，从中药提取成分的结构数据库中可以找到丰富的先导化合物。在全世界看来，植物药是卫生保健系统的一部分。世界卫生组织（WHO）估计世界上80%的人用草药进行初级保健护理。中国传统植物疗法已开发并纳入中药的治疗用途有四千多年。近年来，由于全球用天然产物预防和诊断身心疾病的趋势，中草药临床应用在世界各地正在获得越来越多的关注。然而，在将中药纳入到临床实践还十分艰巨。要想在除中国以外传统设定的区域，尤其是西方国家进行临床实践，除了创建一个资源基础和明确责任问题，保证产品质量、草药产品的一致性、鉴别出主要生物活性成分并用现代术语描述相互的药理作用都是需要解决的问题。在现代化学中，基于结构的药物设计方法促进了药理学和合成药物的发展。不幸的是，药物的发现过程是一个耗时耗钱的过程，使得越来越难发现新药。为了使大量的生化数据有条理和加快药物的发现，各种结构数据已经出现并成为了药物设计的常用工具。在这些数据库中，天然产物3D结构数据库引起了人们的兴趣，因为天然产品可以被视为候选药物的丰富来源。越来越多的基于结构数据库成功药物设计的案例被报道。中药的临床主要应用形式是草药混合物，在许多情况下，整个植物或叶子比分离出来的活性化合物临床效果显著。例如，预防偏头痛的菊科植物（小白菊）分离出来的活性成分在随机对照实验中并没有表现出显着的作用。一些研究表明，治疗效果可能在整个植物的天然成分的互补作用。即使我们现在对传统药物是如何起作用没有一个很好的了解，基本的一点是，中药和西药治疗的基本原则是相同的，即，在分子水平上，西药或中药的活性分子和生物靶点的作用起着治疗疾病的作用。因此，在实际应用中，简化的中药的科学模型就是将实际化合物分离出来并记录它们的功效。在特殊条件下用控制变量实验测试药物的疗效。这些化合物被拆分并分析计算重量参数。我们认为后者模型试验在当前药物设计更具有实际意义，因为传统草药混合物的治疗太复杂，无法确定它们是如何相互作用。数据库设计就是采取的简化模型。结构数据库主要面向的两类人。第一类是那些药物设计者想要加快先导化合物的筛选过程，提高准确度，因为在数据库中的化合物是来源于中药且具有一定的疗效。第二类是那些植物药研究人员可以更先进的方式应用它。例如，可以建立一个新的药效基团模型来指导新的药物发现通过寻找对特定疾病具有相同疗效的中药药用活性提取成分之间共同的结构特征。当然，研究人员也可以把它当作一个辅助工具，把中医理论与现代生物化学理论联系起来。根据以上的设计目标，数据库中的所有化合物都是选自从传统中药中分离出来的化合物。为了保持我们的数据尽可能全面而不偏离药物设计的目的，从三类属性选择形成一个完整的记录。第一类是基本的分子信息，包括常见的名称，标准名称，公式，重量，CAS登录号，和物理性能。第二类是结构信息，包括二维结构，优化的三维结构，和在药物设计中有用的不同的分子结构特性，尤其是定量构效关系。所有的三维结构通过使用cerius212 MMFF力场进行了优化。最后一类是关于草药的来源信息包括拉丁名，种族，有效部位及疗效。草药的信息不够全面但能够满足药物的设计。通过计算机辅助作出的不同分子模型：三维结构模型（左下），棍状模型（右上），球棍模型（右下），和线框模型（左上）。计算机辅助药物设计在现代化学中的应用促进了药理学和合成药物的发展。各种结构的数据库已被广泛应用于加速新药的发现。虽然目前有几个中国天然产物数据库在使用中，它们都不是为了迎合特定需求的计算机辅助药物设计。他们这个数据库建设的思想从一开始就是为了满足药物发现的不同需求。在实际临床应用中，复方（中药合剂）治疗是最广泛使用的形式。因此，在传统中医理论中，与疾病直接相关的是复方，不是分子，有时甚至不是单一草药。所以他们认为复方是基于传统中药的计算机辅助药物设计的出发点。为了更好的应用中草药的丰富信息，他们提出一个有效的方式改变这些生物活性化合物的结构来提高他们的活性。下图是基于传统中药计算机辅助药物设计的基本方案。他们已经将上述方法应用在发现新的NS3-NS4A蛋白酶潜在抑制剂，在输血后，丙型肝炎是主要的致病性病毒。丙型肝炎病毒DNA编码两种蛋白