GDNF的表达调控与Parkinson病的神经保护治疗.pdfVIP

Nov． 2009 25(6) 677—681 神 经 解 剖 学 杂 志 (ChineseJournalofNeuroanatomy) GDNF的表达调控与Parkinson病的神经保护治疗① 赵 卿 高俊鹏 蔡定芳 (复旦大学附属中山医院 中西医结合研究所，神经病学研究室，上海 200032) Parkinson病 (PD)是一种常见的神经退行性疾病，其主 GDNF靶源性神经营养因子的特点。近来使用 GDNF和 Ret 要病理变化是中脑黑质多巴胺能神经元 的变性死亡。作为 基因敲除动物及 Ret反义寡核苷酸抑制的研究也证明了GD— 促进 PD多巴胺能神经元存活的首选有效因子，胶质细胞源 NF对黑质致密部多巴胺能神经元的保护作用 。 性神经生长因子 (GDNF)的神经保护作用得到多数学者认 2． GDNF的表达调控 同，而且近来随着内源性细胞替代治疗的兴起，研究者发现 2．1 发育过程中的GDNF的表达调控 以往的研究已发现 GDNF除了营养、支持和保护作用外 ，还能促进神经前体细胞 在肾脏发育过程中存在许多影响 GDNF表达的关键分子，如 向DA能神经元分化，进一步推动了GDNF治疗 PD的研究 ， Pax2、Eyal、Sixl、Six2、Salll、Foxcl、Wtl和Hoxl1，但这些基因 并已用于临床试验。但GDNF作为肽类物质，不能通过血脑 对GDNF及生长发育的调控不仅局限于某一个器官，有必要 屏障，且 目前仍缺乏稳定 、有效的脑内转运载体，影响其临床 对黑质纹状体系统进行深入的研究。最近一项研究显示过 应用的效果。近来有研究报道一些小分子非肽类物质能激 表达PitX3能够上调SH—SY5Y细胞及 中脑腹侧原代培养的 活内源性GDNF表达，无疑为 GDNF的应用燃起新的希望。 神经细胞GDNF、BDNFmRNA及蛋白表达水平 J，而 PitX3 然而GDNF的传递、信号转导及表达调控机制仍十分复杂 ， 是调节DA能神经元生长和分化的重要转录因子之一，为研 本文即对影响 GDNF表达调控的诸多因素和相关的具有神 究黑质纹状体系统在发育过程中GDNF的表达调控迈出了 经保护作用的PD治疗药物进行综述。 第一步。 1． GDNF的生物学特-陛 2．2 神经递质对 GDNF的表达调控 早期的实验发现 D2R GDNF最早是在 1993年 由 ¨等从 1349神经胶质瘤细胞 基因敲除的小 鼠纹状体 中GDNF水平下降，而在培养 的中 系中分离和纯化出来 ，当时研究发现其对大鼠中脑 DA能原 脑、纹状体神经元及星形胶质细胞中使用 D1R、D2R受体激 代培养神经元细胞有促进存活和生长的作用 ，对非多巴胺能 动剂均能使 GDNF表达增加。还有研究发现 GDNF表达在 神经元及胶质细胞却无明显影响，提示其具有靶源性。其同 黑质区胶质细胞培养 中经 D3受体激动剂处理后明显增加， 型二聚体分子量为33～45kD，经去糖基化后单体分子量为 而纹状体区或皮层的胶质细胞却无此反应 ，提示 DA能调节 16kD左右，测序结果显示其成熟形式由134个氨基酸构成。 GDNF的表达，且这种作用具有脑区特异性。当 DA能神经 一 般根据其结构特点将其归为转化生长因子一 (TGF—p)超 细胞受到损伤时，导致 GDNF由靶向活性诱导的表达减少， 家族成员。其与配体的信号传递是通过一个多组分的受体 而此时DA受体激动剂能模拟 内源性DA，促进 GDNF表达从 复合体，包括糖基磷脂酰肌醇锚定细胞表面蛋白家族成员之 而发挥神经保护作用。 一 GFRcd和GDNF功能性孤儿受体Ret酪氨酸激酶，分别控 近来研究还发现 5-HT，另一种单胺类神经递质，能诱导 制 GDNF与配体的结合与胞内信号传递。最近也有人发现