药物小分子与蛋白质大分子相互作用的研究文献综述.docVIP

文献综述 药物小分子与相互作用的研究 摘要：药物分子与蛋白质相互作用对阐明药物的运输和代谢以及了解蛋白质的结构与功能关系有着重要的意义药物分子与相互作用的模式近几年来国内外相关研究方法进展药物分子与相互作用的荧光猝灭机制、结合常数、结合数、作用力类型以及药物分子对蛋白质构象的影响等从而能够的药物与蛋白质相互作用时药物在生物体内的吸收、分布、排泄、代谢、转化的信息。关键词：药物分子；；相互作用 1 引言 各种药物与人类的生活和健康密切相关。研究药物分子与蛋白质相互作用对阐明药物的运输和代谢以及了解蛋白质的结构与功能关系有着重要的意义。药物分子进人血液后随着血液循环分布于全身，必然不同程度地与血浆蛋白(主要是血清白蛋白)结合。血清白蛋白是血浆中最为丰富的蛋白质，它能与许多内源及外源化合物结合，并能结合生物体内存在的多种微量元素。所以，药物血清白蛋白的结合直接影响药物在生物体内的分布、贮存、转运、药效、药物代谢以及毒副作用等方面的性质。研究药物分子与血清白蛋白的相互作用，建立药物与蛋白质结合的体外模型，不仅对于揭示体内药物动力学问题、指导临床合理用药具有一定意义，而且对于进行药物分子设计、开发新药等也具有重要的指导意义[1]。 2 药物与相互作用模式 药物小分子与血清白蛋白之间的相互作用主要有氢键、范德华力、静电引力、疏水作用力等。氢键为和负电性原子或原子团共价结合的氢原子与邻近的负电性原子（往往为氧或氮原子）之间形成的一种非共价键。在保持DNA、蛋白质分子结构和磷脂双层的稳定性方面起重要作用。分子间作用力被称为范德华力，按其实质来说是一种电性的吸引力。疏水力在蛋白质多肽链的空间折叠、生物膜的形成、生物大分子之间的相互作用以及酶对底物分子的催化过程中常常起着关键的作用。非极性分子之间或分子的非极性基团之间在水环境中相互吸引并聚集在一起，而把原来处在非极性基团附近的水分子排挤出去，结果使周围水分子的熵值增加。这种相互作用力可以促使蛋白质大分子在其接近表面的地方折叠形成一定的裂隙构造，形成无水的微环境，这有时对于酶与底物分子结合或受体与配体分子的结合是必需的。DNA相互作用主要有非共价键结合、共价键结合和剪切作用三种模式。非共价键结合又分为静电结合、沟槽结合和嵌插结合三种模式。 3 研究方法 近年来，人们采用多种现代实验手段从不同角度对药物与血清白蛋白之间的作用进行了广泛研究。目前常用的方法有：荧光光谱、傅里叶转换红外光谱、核磁共振、圆二色光谱、质谱、电化学、电泳等方法。3.1 荧光光谱法 荧光光谱法是研究生物大分子与小分子、离子相互作用的重要手段[2,3 ]，它能提供包括激发光谱、发射光谱、斯托克斯位移、荧光强度、量子产率、荧光偏振和荧光寿命等参数。通过对这些参数的测定，可以推断蛋白质分子在各种环境中的构象变化、色氨酸或酪氨酸残基的微环境变化、蛋白质的变性等，从而进一步阐明蛋白质结构与功能的关系。同时，荧光光谱法还具有灵敏度高、选择性强、用样量少、方法简便等优点，因此在研究药物小分子与蛋白质相互作用中荧光光谱占有重要地位[4,5 ]。 荧光光谱法是研究小分子与血清白蛋白相互作用的主要手段，也是目前研究较为活跃的方法。蛋白质中色氨酸、酪氨酸的存在使其具有内源荧光，在345nm处有最大荧光峰。随着药物的加入，人血清白蛋白(HSA)或牛血清白蛋白(BSA)的荧光强度有规律的降低，说明药物对HSA或BSA有荧光猝灭作用。根据猝灭曲线可以求得药物与HSA(或BSA)的结合常数，确定猝灭类型。根据荧光光谱和吸收光谱可获得药物与HSA(或BSA)的结合位点数，及药物与HSA、BSA上色氨酸残基的距离，根据反应焓变、熵变确定它们之间的相互作用力 。另外根据发射波长的移动可以判断蛋白质构象的变化。张勇等[6]利用荧光猝灭法研究了丝裂霉素与血清白蛋白以及金属离子间的相互作用，结果表明血清白蛋白与丝裂霉素的结合常数KHsA=1.64×104mol／L、KBSA=1.89×l04mol／L，Fe3+、Zn2+、Mg2+存在使结合常数降低，Cu2+使结合常数增大。丝裂霉素与牛血清白蛋白的结合位点数为l，丝裂霉素距色氨酸残基距离rHSA=4.24nm,rBSA =3.76nm。它们之间的相互作用力为疏水作用力。黄波等[7]研究了阿霉素与牛血清白蛋白结合作用，结果表明阿霉素的加入使BSA的构象发生了变化。卢继新等[8,9]研究了在金属离子存在下甲氨喋呤、巯嘌呤与血清白蛋白间的相互作用，研究表明金属离子存在使药物与血清白蛋白之间的结合增强、结合位点数发生改变。文献[10]副研究了氯丙嗪和氯高铁红素与牛血清白蛋白的相互作用，结果表明氯高铁红素可以增强氯丙嗪对的BSA猝灭作用，使BSA的构象发生变化。文献[11,12]则报道了抗生素类药物与血清白蛋白结合的作用模式。近年