多尼培南关键中间体PNZ羟酯的制备开题报告.doc

开题报告 多尼培南关键中间体PNZ羟酯的制备 选题的背景、意义 1、全球培南类药物现状 培南类药物（碳青霉烯类）是近年异军突起的一类抗生素，它问世于20世纪80年代，是抗菌谱最广的一类非典型β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。目前对这类药物的研发非常热门，并且取得了很大进展，极具市场竞争潜力。2008年全球总销售额达到25亿美元，约占抗生素市场10%的份额。 第一只培南类药物——亚胺培南在日本上市以来，迄今为止，全球已上市的培南类药物不过七八只。目前我国获准生产的有6个品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、法罗培南、厄他培南、比阿培南。 培南类作为抗感染类相对新的类别，市场增长势头迅猛，2005～2008年医院购药金额平均增长率达24.13%。2008年，医院购买培南类药物金额达22.46亿元，同比增长32.44%。在抽样医院数据中，培南类在抗感染药物中的比重也日益增加，已由2003年的3.16%增长到2007年上半年的4.38%，市场正处于快速增长期。 　　培南类药物的研发亦非常热门，2006～2009年间，国家食品药品监管局新增培南类抗生素原料药和制剂的批文高达41个，仅2008年就有18个，2009年上半年有12个。 　　培南类药物如此炙手可热，一方面是其应用时日尚短，能有效解决头孢类抗生素耐药性问题，并且适用于全身各处的感染，不良反应较少；另一方面，培南类药物的研发、生产与其他抗生素类相比，技术壁垒更高，市场竞争相对较小。这两方面因素促使培南类药物成为抗感染药物中非常重要的一支新生力量，具有很大的市场潜力。 作为上世纪70年代发展起来的结构全新的β-内酰胺类抗生素，培南类对G-和G+菌、需氧菌和厌氧菌等均具有超广谱强效抗菌作用，并在临床上广泛应用于治疗未知病原体引起的重症感染。自1985 年，亚胺培南/西司他丁作为第一个培南类抗生素在日本投入使用以来，陆续上市的品种有帕尼培南、美罗培南、法罗培南、厄他培南、比阿培南，以及培南类抗生素的最新成果——2007年在日本新上市的多利培南。 ????最初几年，美罗培南的国际市场价格为每公斤15万元，国际需求量较大，销售额曾一度占培南类药物的“半壁江山”，利润颇丰。情况在近年来发生了新变化，即一种由日本首先开发成功并与美国约翰逊兄弟制药公司共同在美国上市的培南类新药——多利培南(Doripenem)已于2006年10月在美国上市。多利培南能用于治疗较为棘手的医院获得性肺炎(NP)，且有效率高达81%，大大超过现有其他各种抗生素制剂的临床抗NP效果。多利培南这一新用途在第47届国际临床内科学年会上由美国与日本学者公布后立即引起各国临床医学专家的高度重视。因为迄今为止，其他培南类药物对于医院获得性肺炎的治疗效果都不如多利培南那样好。 　　而据美国疾病控制中心报道，仅美国每年即有数十万病人患医院获得性肺炎且死亡人数多达9万余人，因此，多利培南的问世将使医学界深感头疼的NP治疗有了全新的药物保障。 2、中国培南药物现状 由于培南类抗生素的母核——4AA研发难度较大、生产工艺较为复杂，因此在其上市初期，基本上被海外大药企所垄断，国内企业涉足寥寥。但作为抗生素领域迅速燃起的新星，其潜在的巨大商业利润还是受到国内药企的众多观注，越来越多的企业纷纷试水。??? 经过短短几年时间的奋起直追，我国的医药企业已掌握了生产培南类药物关键中间体——4AA的核心技术，故近几年来我国包括美罗培南在内的几只培南类抗生素原料药的产量迅速增长，逐渐成为世界主要培南类抗生素生产与出口国家，其中，美罗培南原料药产量和出口量已压倒日本和美国跃居全球第一。据悉，2005年，经SFDA批准的培南类原料药的生产厂家仅有浙江海正药业、深圳海滨制药厂、西安紫光生化研究所和包头千年健药物研究所4家，而且这4家公司获准生产的碳青霉烯原料药均为同一产品——美罗培南。就拿深圳海滨制药厂来说，2006年，该公司的美罗培南年产量已由原来的1.6吨迅速扩大至6吨，出口数量也跃居到世界第一位，该企业的亚胺培南亦已打入印度和巴西等市场，出口数量可观。健康元药业拟将其旗下的海滨制药厂的美罗培南原料药年产能力扩大至10——15吨，以便尽快占领西方国家抗生素高端市场。当然，国内绝非健康元药业一家在从事美罗培南原料药生产，如海正集团也在虎视眈眈等待着国际美罗培南原料药市场的扩容，其美罗培南的年产能在4——6吨，今后拟将其年产能力扩大至10——20吨。中润药业年产美罗培南原料药约2~3吨，该集团同样十分看好美罗培南国际市场前景，据说拟将投入巨资改建一条美罗培南新生产线，届时其美罗培南原料药生产能力将扩大至10吨以上。 ??? 河南省新乡弘辰科技有限公司，近3年来投入了500余万元资金专注于培南类原料药系列中间体的开发与生产。目前，该公司为了进