人血白蛋白不良反应的分析.docVIP

人血白蛋白不良反应的分析 浙江省温州市医药科学研究所　张雪萍 人血白蛋白越来越广泛地应用于临床，其不良反应也日益引起关注。笔者结合白蛋白的生产实践、质量研究及临床文献进行综合分析，认为不良反应主要与产品的质量、过敏性体质及使用方法等有关。 不良反应的主要临床表现 1.1　过敏样反应　多见速发型，常在注射后几分钟内发生。病人可连续出现呼吸困难、烦躁不安、面色苍白、口唇发绀、腹痛腹泻等现象，严重者还可出现神志改变、血压下降及过敏性休克。笔者曾在产品质量跟踪调查中发现某肝硬化患者出院前夕，再次静滴白蛋白10g，第2天患者出现眼底出血、胃出血并伴有腹痛；另一肝硬化患者滴入白蛋白后出现头颅水肿；某静脉炎术后患者滴入白蛋白过程中，出现急性喉头水肿，呼吸抑制，气管切开后，经抢救才得以脱险。过敏反应的另一种表现主要是输入白蛋白后面部潮红、手脚发痒、出现充血性皮疹、荨麻疹等。还有人视觉模糊，畏光流泪，口腔粘膜、角膜及阴茎龟头出现疱疹等。 1.2　热原样反应　虽然用于临床的制品经热原检查都是合格产品，但仍有许多人出现高热、寒战、抽搐等反应，严重者甚至有死亡情况发生。有资料统计，热原样反应占30%以上。 1.3　人血白蛋白的其他不良反应　可导致血压下降、可引起循环超负荷、可降低某些药物的疗效等。 2　 产生不良反应的机理分析 细小微粒可引起热原样发热反应　有资料提示，发热反应并不是散在地出现在每一批产品中，而多集中在某个厂家或某批产品中，说明发热反应只与某批产品的某项质量有关。但一提及发热反应人们往往只注意到细菌内毒素的超限而极少注意到肉眼难辨的细小微粒的存在。笔者曾对临床出现热原样反应的产品进行重点考察，重检了所有的规定项目并加试了PKA和降压试验，结果显示所有项目均符合规定，只是批合格率(灯检率)较低。值得提出的是我国现行质量标准中，对人血白蛋白的外观质量没有严格明确的规定，而且检测手段十分落后。生产厂家往往只强调可以从批外观合格率较低的产品中挑选使用，而忽略了潜在的整批的不稳定性。分析结果证明，正是这种经“挑选”并使用的产品，极易出现发热反应。 一般认为，“微粒”作为杂蛋白或异物的复合体可成为临床上产生发热反应的主要原因之一。制品中存在的细小微粒主要来自5个方面：其一是生产工艺存在问题，白蛋白纯化不足，有不稳定的α-脂蛋白进入制剂中；其二是生产环境净化程度不够，尘埃粒子数超标，设备清洗不净，操作粗放，分装过程中人员走动频繁，着装纤维脱落等，有资料表明尘埃粒子数在同一环境下，操作人员由静态到动态可增加300倍；其三是除菌过滤时，压力过大，使微孔滤膜结构改变或出现破漏；其四是玻璃容器及橡胶塞的质量不合格，在冲洗、煮沸或灭菌过程中有脱片脱粒和洗脱物再粘附现象；其五是产品在贮存和运输过程中可能出现的高温、重压及震动，不仅可加速微粒的聚集，还可使瓶口松动或漏气而产生污染。不难看出，无论哪一个环节出现问题都可产生肉眼难辨的微粒。 原因之二是细菌内毒素反应。众所周知，环境中的大量微生物是附着在尘埃粒子上，而细菌内毒素正是微生物的主要代谢产物。虽然提供临床应用的产品都是经热原质检查的合格品，但只是限度检查，不能排除某些对微量细菌内毒素敏感的人偶有发热反应甚至出现休克，也不能完全排除动物实验中各种不稳定因素带入的偶然误差。与一般休克不同，由于细菌内毒素引起外周血管扩张，故皮肤温暖、干燥、微红，一旦发生休克，死亡率高达50%以上。此外有些细菌可致溶血反应，出现血红蛋白尿、急性肾功能衰竭和DIC等。因此，改进生产工艺，严格GMP管理，科学判断外观质量是非常重要的。 2.2　过敏性体质　有资料认为，临床上多数速发性过敏反应往往与个体免疫球蛋白(IgE)含量高于正常值有关；多次输入白蛋白同样可诱发IgE介导的速发型变态反应。IgE是一种亲细胞抗体，当机体第一次接触到特异性抗原时，IgE就吸附在组织肥大细胞和血液中的嗜碱性细胞上，当机体再次遇到同一种抗原时，抗原抗体则发生反应，致使肥大细胞及血液中的嗜碱性细胞发生脱粒现象，释放一系列中介物质，如组织胺、激肽等生物活性物质，它们作用于皮肤、呼吸道和消化道等效应器官，引起平滑肌收缩，血管通透性增加，故而出现皮肤局部红肿、皮疹、哮喘、呕吐、腹痛等反应，严重者可出现过敏性体克。 2.3　激肽释放酶原激活剂(PKA)的存在　人血浆中含有激肽系统的血管活性物质，在提取白蛋白时如残留PKA，注射时可使血压下降。PPF易引起这种反应，但不排除对PKA极敏感的人，注射白蛋白也会有降压反应。肌注含PKA的血液制品也会引起注射部位疼痛、面潮红、头痛、呼吸困难、心悸等副作用。 2.4　辛酸钠生物学效应的存在应列为白蛋白不良反应的机理之一进行深入研究　辛酸钠作为白蛋白的稳定剂存在于制剂之中，按生物制品规程规定每克白蛋白中辛酸钠0.16mmol。有