浅析肝素诱导性血小板减少症.ppt

浅析HIT：心外科术后隐性杀手 华中科技大学附属协和医院心血管外科 史嘉玮 2012年6月 我们的监护室 患儿男性，1岁8月，体重9kg 诊断：复杂先心病，室间隔缺损型肺动脉闭锁、动脉导管未闭 停机后低心排，经手术切口行右房-主动脉ECMO辅助，延迟关胸。 第13d脱离ECMO，辅助290h ICU内输注血制品、腹膜透析、抗感染、强心、利尿、营养支持，第41天转出第62天出院。 HIT释义 英译汉—— vt.& vi. 打，打击； 碰撞 vt. 击（球）；（在精神上）打击（某人）； 猜中； 迎合 n. 打，打击； 碰撞；（演出等）成功； 批评，讽刺 vi. （风暴、疾病等）袭击； 抨击；（偶然）碰上；（突然）想到（与 on，upon 连用） 肝素诱导血小板减少症 多见于肝素治疗第5-14天，血小板计数相对值下降50％或绝对值降至50-80×109/L，停药后4-14天恢复正常。 主要危害并非出血，而是血栓栓塞。 若合并血栓形成，称作肝素诱导血小板减少症伴血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis，HITT），可致深静脉血栓形成、肺栓塞、肢体坏疽、急性心梗、脑卒中等致命性并发症。 与免疫相关药物副反应，产生针对血小板因子（PF）-4和肝素复合物的抗体，可视作医源性损害之一。 U.S. Estimated Causes of Accidental Deaths 流行病学 既往认为罕见，容易被忽视，确诊有难度，但实际发生率并非很低，除停用肝素外尚无特异性治疗。 国内暂无流行病学调查，国外最早1970年报道， 1990年后呈上升趋势。肝素治疗人群HIT发病率0.5-5%，病死率可达30%。 美国每年约1200万人（1/3住院患者）因心血管手术；动静脉留置管、SwanGanz导管、PCI或IABP或ECMO；防治深静脉血栓、肺栓塞、急性冠脉综合症等行肝素治疗，约36万人罹患HIT，12万人伴血栓症，3.6万人死亡。 流行病学 实际发生率—— 应用牛肝素>猪肝素 应用普通肝素>低分子量肝素>磺达肝癸钠（fondaparinux） 静脉注射>皮下注射 外科>内科>产科 使用剂量大且长者更多见（第5d始，第10-14d为高峰） 病重（如败血症）、高龄患者多见 黑人>白人，女性>男性 普通肝素 UFH 1916年Mclean首先从肝脏发现而得名。 人或动物体内一种天然抗凝物质，由肝、肺、肠粘膜、网状内皮系统等肥大细胞分泌。 主要从牛肺（肝素钙）或猪小肠黏膜（肝素钠）提取。异质性物质，平均相对分子质量约15,000。 由氨基葡聚糖、葡萄糖醛酸、硫酸等聚合的酸性黏多糖。体内最强的有机酸，带较强负电荷。 当静脉或动脉血栓形成时需迅速抗凝，仍是首选。 　 普通肝素 UFH 主要通过与抗凝血酶ATⅢ结合，形成ATⅢ-肝素复合物，加强AT反应1000倍，抑制FⅡaFⅩa（共同通路），抑制ⅨaⅪaⅫa（内源途径）。 由于全身抗凝起效迅速、容易被鱼精蛋白拮抗、ACT监测方便、ACT延长与肝素剂量呈线性关系等，故UFH适合心脏外科体外循环。 ACT、APTT及TT是监测肝素效果主要指标。 主要副作用自发性出血、血小板减少。 低分子量肝素LWMH 提取UFH小分子部分，平均分子质量约5,000。 很少与血小板结合，对因子Ⅹa抑制比对Ⅱa强3-5倍，生物利用度达100％，皮下注射t1/2长达4-7h，故副作用较UFH小。 WHO 规定LMWH抗Ⅹa/抗Ⅱa活性比值>2.5。 由于抑制凝血酶活性不如UFH、难以监测、不能鱼精蛋白拮抗等，故LWMH不适合体外循环。 HIT发病机制 HIT发病机制 血小板活化脱α颗粒，PF-4被释放入血与肝素结合，构象改变形成抗原，以T细胞依赖方式诱导抗PF-4 /肝素抗体（又称HIT抗体）（80％为IgG）。 PF-4 /肝素-抗体免疫复合物与邻近血小板FcγIIa受体结合，导致更多血小板活化、聚集，更多PF-4和促凝促炎微颗粒（如血清素、组胺、血小板生长因子及Ca2+）释放，凝血酶大量产生。此过程周而复始，一方面使血小板数量急剧下降，另方面导致矛盾性血栓形成。 PF-4 /肝素-抗体免疫复合物还损伤、活化内皮细胞，并作用单核细胞，释放组织因子，增加血栓形成风险。 PF-4本身减弱肝素抗凝作用致高凝。 HIT发病机制 血小板减少原因：活化血小板寿命缩短；血小板聚集形成血栓时被消耗；聚集血小板结合内皮细胞、白细胞后被清除。 心脏手术后25-51％HIT抗体，只有1-2%临床HIT（血小板减少合并或不合并血栓形成），再次手术和心脏移植发生率提高。 发病与高浓度PF-4﹑高滴