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雾化吸入羟基喜树碱治疗肺癌临床前药代动力学研究.pdf 94页

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南京中医药大学 硕士学位论文 雾化吸入羟基喜树碱治疗肺癌的临床前药代动力学研究 姓名:黄庆 申请学位级别:硕士 专业:药剂学 指导教师:方芸 20080601 摘 要 雾化吸入羟基喜树碱治疗肺癌的 临床前药代动力学研究 摘 要 中分离出的一种吲哚类生物碱,它能通过抑制DNA拓扑异构酶I而使肿瘤细胞发生致 死性损害,为临床常用的广谱抗肿瘤药物。目前,国内绝大多数喜树碱类药物的定量 分析方法主要有紫外分光光度法、荧光分光光度法、HPLC等。羟基喜树碱主要有羧酸 盐及内酯两种形式,二者在一定条件可以相互转化。国内外研究表明内酯型为其主要 活性成分,羧酸盐则为给药制剂(如注射剂等)中药物主要形式。检索相关报道,以 往相关研究主要针对总生物碱,少数对羟喜树碱内酯型和羧酸盐型分开检测的报道硼 究,对于雾化吸入给药后,血液及组织中内酯型和羧酸盐型的定量分析尚属空白。 本研究通过比较雾化吸入和静脉注射羟基喜树碱注射液后,豚鼠的血液、肺及莫 他组织中内酯型(L)和羧酸盐型(C)羟基喜树碱的药物浓度,探讨HCPT在不同绐 药方式下两种不同结构形式的动力学变化规律,为临床雾化吸入治疗肺癌提供理论依 据。 1.建立HPLC-FLD法测定血浆和组织中内酯型扣羧酸盐型羟基喜树碱含量的方 C18柱(250咖×4.6mm,5IJm),C18预柱 法。色谱条件:色谱柱:Lichrospher (10嗍×4.6 film,5“m);流动相:c1)(乙腈:0.01mol·L_三乙胺缓冲液, ilm。 专属性、回收率、精密度等均符合测定要求,可满足羟基喜树碱不同构型定量研究的 需要. 2.羟基喜树碱在豚鼠血液中的药动学规律研究。测定雾化吸入和静脉注射羟基 方式下两种不同结构形式的动力学变化规律。由动力学参数得到,雾化吸入给药, L-HCPT和C-HCPT在血液中的代谢动力学均呈一室模型;静脉注射给药时,血液中 L-HCPT呈一室模型,C-HCPT呈二室代谢模型。雾化吸入给药,内酯的半衰期与静脉 注射给药无明显区别,但羧酸盐半衰期明显低于内酯。结果表明,给于同剂量给药时, 雾化吸入药物,血浆中药物生物利用度远低于静脉注射,说明药物经血液向其他组织 分布药物从而产生副作用的可能远小于静脉注射。由药一时曲线下面积及前期的浓度 比例研究结果可得结论:无论雾化吸入还是静脉注射给药方式,药物在血液中的存在 形式均以羧酸盐为主。 摘 要 3.羟基喜树碱在豚鼠肺组织中的药动学规律研究。雾化吸入给药时,药物从肺 组织向血液及其他组织分布,处于肺的消除相,而静脉注射时药物则从血液向其他组 织分布,肺组织先处于吸收相,达到峰值后,进入消除相.根据对肺组织中总生物碱 及内酯的分别定量研究,不论雾化吸入还是静脉注射,内酯都为羟基喜树碱在肺组织 中的主要存在形式,且具有明显靶向性.雾化吸入时,肺组织中内酯药物以二室模型 代谢,半衰期小于静脉注射,而静脉注射时内酯为一室模型代谢,.同时比较药一时曲 线图可以看出:雾化吸入及静脉注射时,肺中内酯药物浓度均在30min之前保持较高 的水平,30min之后,药物浓度急剧下降,可见,静脉注射虽延长肺组织中内酯的半 衰期,但并不能真正延长药物的作用时间。 4.羟基喜树碱在豚鼠组织中的药动学规律研究。豚鼠雾化吸入给药后羟基喜树 射给药后内酯及药物总浓度体内主要脏器分布为肾>肠>肝>心>胃>肺>脾。对比两种给 药形式,内酯在肺部有最大浓度,并且可以维持较高浓度.雾化吸入给药可减少药物 在其他组织的分布,可降低毒副作用,与

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