胸苷磷酸化酶在结直肠癌中研究现状及进展.DOCVIP

临床医学论文-胸苷磷酸化酶在结直肠癌中研究现状及进展 【关键词】胸苷磷酸化酶?结直肠肿瘤 ??? 胸苷磷酸化酶（thymidine phosphorylase,TP）在肿瘤组织中表达和活性的增高往往预示预后不良，但同时TP的表达与肿瘤细胞对于氟尿嘧啶类药物的敏感性密切相关，氟尿嘧啶类药物在结直肠癌的化疗中是最常使用的药物，因此，TP相关临床药物的研究受到大家关注。本文综述了近几年的TP研究进展及其临床应用前景。 ??? 1? TP概述 ??? 1985年发现了血小板源性内皮细胞生长因子（plateletderived endothelial cell growth factor,PDECGF），它能刺激猪主动脉内皮细胞DNA合成和增殖。PDECGF被证实是45KDa的二聚体，有趋化内皮细胞、诱导血管生成的作用，其基因定位于22号染色体的q13。与其它血管生长因子（aFGF、bFGF和VEGF）不同，PDECGF不能与肝素结合。1992年，人们发现PDECGF有40%氨基酸序列与大肠杆菌的TP序列一致，接着又证实PDECGF具有TP酶活性，现在人们已经把PDECGF和TP看作同一种因子。 ??? 大量文献已经表明在许多实体瘤（如乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结直肠癌、肺癌等）和某些正常组织中（特别是肺、肝脏、脾、淋巴结和周围淋巴细胞）TP有较高表达。姜丽娜等对胃癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌标本的TP酶检测发现其阳性率分别为64.6%、67.9%、80.9%、82.1%、63.8%［1］。一般认为，癌细胞增殖旺盛，核酸合成活跃，TP酶的活性高，因此TP酶在肿瘤组织中表达和活性的增高往往预示预后不良，原因可能与其诱导血管生成和抗细胞凋亡等作用有关。 ??? TP在肿瘤组织内的表达已经从不同方面进行了研究。研究显示TP无论是蛋白水平，还是mRNA水平在许多肿瘤中的表达较正常组织都高，是正常组织中的3~10倍。这种高表达与肿瘤的类型和其它核苷代谢酶（如胸苷酸合酶TS，二氢嘧啶脱氢酶DPD等）密切相关。近年来发现许多细胞因子及临床放化疗都会影响TP的表达，而TP的表达与肿瘤细胞对于氟尿嘧啶类药物的敏感性密切相关，因此其相关临床药物的研究受到大家关注，包括TP靶向药物和诱导药物，以及TP抑制剂等。 ??? 2? TP的基础性研究 ??? 2.1? 肿瘤组织中基质细胞产生TP及其机制? 肿瘤组织内TP的较高表达并不代表只有肿瘤细胞表达TP，肿瘤组织中的肿瘤细胞和间质细胞均可以表达TP。Kobayashi等运用免疫电子显微技术，提出TP是由巨噬细胞产生，在肿瘤细胞和中性粒细胞中也有表达［2］。张继民等在免疫组化研究中发出大多数TP阳性细胞是基质细胞，特别是巨噬细胞、TP阳性细胞与巨噬细胞数目相关［3］。Nozawa等也证明间质中的巨噬细胞和成纤维细胞是肿瘤组织中TP的主要产生者，而且他们还发现肿瘤边缘的TP含量较肿瘤中心和正常组织都高，而肿瘤边缘中的黏膜下TP表达最高，肌肉中次之，浆膜下最低［4］。 ??? 研究发现，许多细胞因子会影响TP的表达，诸如TNFα、IL1、IL8、IFNδ、VEGF等能上调TP表达；而血管生成素1则相反［5］。低氧和低血糖可以上调肿瘤组织中的TP表达，提示微循环应激的作用。Zhu等发现TNFα可以提高结肠癌细胞的TP表达，这一作用主要通过其Ⅱ型受体（TNFαR2）而不是通过Ⅰ型受体（R1）来实现，TP活性的提高与TPmRNA的表达水平有关，与mRNA的稳定性无关［6］。 ??? TP的转录调控机制目前尚不清楚。Usuki等研究发现除1.8kb的TPmRNA外，人表皮样细胞系A431还表达分别为3.0kb和3.2kb的TPmRNA，它们在5’末端与1.8kb的有同样的开放读码框架区，而且在转录启动子的位置上有转录因子SP1的结合位点［7］。Zhu等通过对TP启动子的缺失分析证实有2个区域对TNFα诱导的和基础表达的TP有调控作用，分别含有转录因子SP1的3个和1个结合位点；在这些含有SP1的调控区域发生点突变，TNFα诱导的TP表达会降低；另外还有一个区域含有3个SP1结合位点，只对基础表达有调控作用［6］。这些结果说明了SP1在TP表达上有重要的调节作用。Fukushima等也发现IFNs对TP调节有肿瘤细胞依赖性，在TP活性较低的肿瘤细胞株中TP蛋白活性可提高2~4倍，而对TP活性高的则无明显提高，但所有的肿瘤细胞株的mRNA都增加了2~4倍，提示除了TP诱导物增加TPmRNA外，应该还有别的调节机制在制约TP的活性［8］。 ??? 2.2? TP的功能 ??? 2.2.1? TP的促血管生成作用? 肿瘤血管的生成与血管活性诱导剂/抑制剂之间的平衡有关［9］，TP已被证明具有内皮细胞趋化活性，在肿瘤的血管发生和浸