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南京藩科尢学砸士学位舌磬炙
参一淀粉样多肽人源性单链抗体的制备与功能鉴定
中文摘要
阿尔茨海默病(AD)患者脑内B一淀粉样多肽(AB)的形成和积聚,
吴有直接和闻接鹤神经毒往作用,在A转发病过程中起关键嫜薅。阻
止AD患者脑内A8积聚并予以清除已成为抗AD病因学疗法的嬖要
靶点。靶态A瑟戆免疫治疗,特异幢高,裁馋震tl、。抗A瑟抗俸这过多
种机制介导脑内Ap的清除,减轻转基因AD模型小鼠脑内的AD负荷,
缓解认知障碍。然而单克隆抗体盼鼠漂眭转征限制其在临床使惩。本
研究试图从全人源性噬菌体抗体库中筛选出抗AB特异性单链抗体,
在充分鉴定其生物学活性及其可能的抗AB药理学作用后,建立新的
AD免疫疗法。
研究中,首先以ABl-40为靶标,应用噬茵体抗体库技术,结果经
过五轮“吸射一洗巍一扩增”亲孝口筛选,随机挑取单克隆噬菌体抗体
进行噬菌体ELIsA检测,结果发现一株高特异性抗AB噬菌体抗体一
一嚣3克淹。透一步提取嚣3克潦噬蓠粒,转化船2|5l诱导表逸,产
blot证实E3单链抗体可与人土合成砖A§特异牲结合,免疫兰显织纯学
结果显示,E3单链抗体还可与大脑皮层神缎元天然分泌的AB特异性
结合。将E3单链抗体与A§单体或A$纤维在体盼共同孵育,透射电子
显微镜和硫黄素T荧光分析显示,E3单裢抗体在体外不仅可阻止AB
的聚集,更可逆转A§的纤维聚浆。在sK.N,sH细胞模型上的细胞毒
性实验中,20脚A母聚集物匙理组的细胞MTT值减少约60%;;葡用
抗AB可溶性E3单链抗体处理后,细胞MTT值则增高,增高的程度
与如入的E3抗体浓度呈正比,说稿E3单链抗体可以抑裁A蚤聚黎物
的细胞毒性作用。
虽然基3单链抗体的生耱学籍幢仍有待深入研究,但其全人滁性
特质及其初步的体外试验结果表明,该抗体可望应用于AD临床疗法
申。
[关键蠲】隧尔茨海默病;§一淀粉样多肽;单链抗体;神经毒性;纾维
聚集
南京驻科走擘硕士擘位论文
Ge娃e1.ationof
Human FV
Single—chainAntibodyagainsl
p-AlnyloidPeptide
Abstract
Th。amyloid holdstheex红acellular of
hypo也esis aggregations
the ofAlzheimer’s the
p一锄yloid(AD)asculprit Disease(AD).Inbrain,
actas and
amyloiddeposits directneurotoxic elicita
potent agents,or
easeade
ofcellulareVents to
neuronal
le赢ing
brainbecomesmeflrstchoice
of锄yloid矗om of forAD
therapies
ea魏leadtoe{ear
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