口服降糖药物的应用.ppt

NovoNorm Training 2型糖尿病的发生的基本环节 胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍 口服治疗糖尿病药物分类 磺脲类—— 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲 非磺脲类胰岛素促分泌剂——瑞格列奈，那格列奈 双胍类—— 苯乙双胍，二甲双胍 ? 糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类 罗格列酮，吡格列酮 研发中的药物 各类口服降糖药的作用部位 口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白 (随机对照研究) 磺脲类 0.9 - 2.5% 二甲双胍 0.8 - 3.0% α-糖苷酶抑制剂 0.4 - 1.3% 噻唑烷二酮 1.1 - 1.6% 非磺脲类胰岛素促泌剂 (瑞格列奈) 1.7 - 1.9% (那格列奈) 0.6 - 1.0% 口服降糖药适应证 用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者 磺脲类药物作用机理 刺激胰岛b细胞分泌胰岛素 可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌 部分磺脲类药物有外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗 ATP敏感性钾离子通道的结构 生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式 常用磺脲类药物的临床特点 磺脲类药物的不良反应 磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为 格列本脲） 　 —老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症） 磺脲类药物－总结 适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者 临床应用时根据每种药物的特点选择 主要不良反应为低血糖，尤以格列苯脲多见 肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用 －诺和龙没有肾功能不全的禁忌症 非磺脲类胰岛素促泌剂 瑞格列奈 那格列奈 瑞格列奈疗效 瑞格列奈疗效与其他药物比较 胰岛素促泌剂的代谢途径 诺和龙? - 肾功能不全时可安全使用 92% 经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积 欧洲药物评审委员会去除了诺和龙? “肾功能不全”的药物禁忌症，使诺和龙?成为“肾功能不全”的2型糖尿病患者的首选用药 瑞格列奈的不良反应 瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正 瑞格列奈的特点（与磺脲类的差别） 作用更快、持续时间更短 促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理 控制餐后高血糖的效果更好 低血糖发生率更低 在肾功能不全患者可以安全使用 瑞格列奈具有良好的剂量依赖性 瑞格列奈剂量及用法 双胍类药物 种类 二甲双胍 苯乙双胍 作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收 二甲双胍活化 AMPK 系统 二甲双胍作用对AMP活化的蛋白激酶的影响。 Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. J Clin Invest. 2001 降糖药二甲双胍通过非腺嘌呤核苷酸机制活化AMP活化的蛋白激酶级联作用。 Hawley SA, Gadalla AE, Olsen GS, Hardie DG. Diabetes. 2002 二甲双胍增加2型糖尿病患者骨骼肌的 AMP-活化的蛋白激酶活性 。 Musi N, Hirshman MF, Nygren J, Svanfeldt M, Bavenholm P, Rooyackers O, Zhou G, Williamson JM, Ljunqvist O, Efendic S, Moller DE, Thorell A, Goodyear LJ. Diabetes. 2002 降糖药罗格列酮和二甲双胍通过不同的信号途径刺激AMP-活化的蛋白激酶 。 Fryer LG, Parbu-Patel A, Carling D J Biol Chem. 2002 当ATP减少时，AMPK一方面通过抑制糖原、脂肪和胆固醇的合成,减少ATP 的利用 另一方面,通过促进脂肪酸氧化、葡萄糖转运等,增加ATP 的产生 二甲双胍药代动力学 摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为1－2小时 半衰期为4－8小时 从肾脏中清除 二甲双胍剂量 二甲双胍常用剂量 1.5-2.0g/day；最大剂量 2.5