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微生物来源抗动脉粥样硬化候选药物筛选及活性研究 许艳妮，杨媛，高洁，鲍羿，王丽，徐扬，刘祺，杜郁，郑智慧，巫晔翔，姜威，余利岩，洪斌*， 司书毅* （中国医学科学院医药生物技术研究所国家新药（微生物）筛选实验室，北京， 100050 ） 摘要： 目的 建立新型抗动脉粥样硬化药物筛选系统，发现从微生物发酵产物等天然来源的新 型抗动脉粥样硬化药物的先导化合物，并进行抗动脉粥样硬化活性研究。方法 建立了以 ABCA1 、 CLA-1 为靶点的抗动脉粥样硬化药物筛选系列模型，应用 ABCA1 、CLA-1 上调剂模型对国家新药 （微生物）筛选实验室的发酵液库和化合物库进行大规模筛选，获得能上调ABCA1 和 CLA-1 表达 的菌株和化合物，并对获得的菌株进行分离纯化；将获得的化合物进行体外抗动脉粥样硬化相关模 型活性测定，对抗动脉粥样硬化活性好的化合物进行体内药效评价。 结果 发现阳性菌株 4 株 （07-1928、04-9179、04-1143、04-4776 ），分离纯化得到化合物 6 个（霉酚酸（Mycophenolic acid ）、 曲古抑菌素A （Trichostatin A ）、Dehydroxytrichostatin A 、曲古柳菌素D （Trichostatin D ）、大豆素 （Daizein ）、红车轴草素（Pratensein ）、染料木素（Genistein ））；发现天然化合物四个（刺芒柄花 素（Formononetin ）、吡咯霉素（Pyrromycin ）、阿柔比星（Aclarubicin ）、吴茱萸次碱（Rutaecarpine ）。 经过分子药理学等实验研究，确认了上述十个化合物具有确切的上调 ABCA1 和 SR-BI 活性。进一 步实验表明，曲古抑菌素 A 和吴茱萸次碱在 ApoE-/-小鼠高脂饮食造成的动脉粥样硬化模型中具有较 好的体内抗动脉粥样硬化效果。结论 天然化合物曲古抑菌素 A 和吴茱萸次碱具有比辛伐他汀更好 的体内抗动脉粥样硬化效果，值得进一步研究开发。 关键词：动脉粥样硬化；ABCA1 ；CLA-1 ；SR-BI；高通量筛选 作者简介：许艳妮，女，博士，助理研究员，主要从事抗动脉粥样硬化药物的发现及机制研究， Email: xuyanni2010@ 。 *通讯作者：司书毅，Tel: +86-10 Fax: +86-10 E-mail: sisyimb@ *通讯作者：洪斌，Tel: +86-10；Fax:86-1063028003 ；binhong@ 项目基金：国家自然科学基金项目3080140181102442;; 国 家重大专项“重大新药创制”“创新微生物药物高效筛选与发现技术平台研究” （2009ZX09302-004 ， 2012Z003 ），协和青年基金 中央高校基本科研业务费专项资金资助（3332013089 ） The Anti-atherosclerotic Activity Study of Natural product Xu Yanni, Yang Yuan ，Gao Jie，Bao Yi ，Wang Li ，Xu Yang ，Liu Qi, Du Yu ，Zheng Zhihui, Wu Yexiang ， Jiang Wei ，Yu Liyan ，Hong Bin* ，Si Shuyi* (Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) ABSTRACT Objective The study was designed to establish an anti-atherosclerotic high-throughput