HIF-1与肿瘤血管生成的相关性研究进展.docVIP

?HIF-1 与肿瘤血管生成的相关性研究进展?作者：王勇??郭淑琴?张云良??程晓东 ??【摘?要】?缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible?factor?1，HIF-1）是由α亚基和β亚基组成的异二聚体转录因子，在肿瘤发生发展过程中起着重要的作用。本文结合HIF-1?的结构和功能特点，详细综述了HIF-1?对肿瘤血管生成的主要调节机制，对以HIF-1?为作用靶点的肿瘤临床治疗前景作了简要展望。 ??【关键词】?HIF-1；肿瘤；调节机制；治疗靶点 ??现代研究认为，恶性肿瘤的显著特征是肿瘤细胞的大量增殖和转移。其中，细胞大量增殖导致的组织缺氧是肿瘤的基本微环境，缺氧可以刺激肿瘤细胞一系列基因产物的表达诱导微血管生成，新生微血管不仅为肿瘤细胞带来营养成分，带走代谢产物，同时肿瘤细胞也可以通过新生的毛细血管发生转移。近年的研究表明[1]?，?缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible?factor?1，HIF-1）可在基因水平上直接调控血管内皮生长因子（vascular?endothelial?growth?factor，VEGF）的表达，并促进肿瘤生长。本文就HIF-1?与肿瘤的相关性研究作一简要综述。 ??1?HIF-1?的结构和功能 ??HIF-1?最先由Semenza?和Wang?于1992?年发现，将其作为被缺氧诱导的连接在EPO?基因诱导元件上的一个核因子?[2]。HIF-1?是由α?亚基和β?亚基组成的异二聚体转录因子，由A、B、C、D?四条链组成。其中A、B?链是DNA?分子，均由14?个碱基组成。C?链为β?亚基，与已知的芳香烃受体核转位蛋白（?aryldrocarbon?receptor?nuclear?translocator?，ARNT）相同，其开放阅读框有2367bp?和2322bp2种，分别编码789?和774?个氨基酸，分子量为80kD。D?链是α?亚单位，人类HIF-1α?基因定位于14q21-24，含有826?个氨基酸，分子量为120?kD，是HIF-1?的调节和活性亚基[3]。HIF-1α?和HIF-1β?的共同特点：N?端具有基本螺旋-?环-?螺旋（?basic?helix-loop-helix，bHLH）结构的碱性蛋白，其后紧随PAS（Per-ARNT-Sim）区域，bHLH?和PAS?区域主要介导异源二聚体的形成，以及负责与DNA?的缺氧反应元件（hypoxia?response?elements，HRE）结合[4]，另外在C?端具有一个或多个反式激活域（trans-activation?domains，TAD），负责与转录起始复合物结合参与转录活化[5]。HIF-1α?的C-TAD?与N-TAD?之间576～785?位氨基酸序列为抑制结构域，能降低TAD?的活性，在常氧细胞中该抑制明显。另外，HIF-1α?还包含两个核定位信号（nuclear?localization?signal，NLS）：N-端核定位信号和C-端核定位信号，C-NLS?在HIF-1α?核定位方面发挥更为重要的作用。HIF-1α常氧状态下极不稳定，半衰期小于5～10?分钟，Huang?LE?等[6]1998?年发现，在HIF-1α?401～603?区域，?有一个氧依赖降解区（?oxygen-dependent?degradation?domain，ODD），其中一部分与N-TAD重合，负责HIF-1α?的降解。当环境氧的浓度超过5%时，通过激活泛素–蛋白酶体路径，作用于HIF-1α的ODD?区，使其迅速降解。如果截去ODD?区，可以使HIF-1α?在有氧状态下保持稳定，并且仍可与ARNT?形成二聚体及与DNA?结合，此时即使环境不缺氧，它也具有完整的转录活性。HIF-1α?羧基端含有PEST–样基序，因富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸，其主要作用是加速常氧下ODD?介导的HIF-1α?蛋白经泛素–蛋白酶复合体途径降解。HIF-1?的两个亚单位中，HIF-lβ?与细胞的多种功能有关而不仅限于O2?代谢，HIF-1α?则仅与O2?代谢有关。HIF-1β?在细胞中组成性表达，而α?亚基是HIF-1?的调节和活性亚基。HIF-1α?蛋白常氧状态下极不稳定，但能在缺氧条件下保持稳定，并且是组织缺氧的内在标志[7]。 ??2?HIF-1?调节肿瘤血管生成的相关机制 ??大量的研究表明，在多数恶性肿瘤组织内，HIF-1?都有一定程度的表达，然而，HIF-1?在不同肿瘤中高表达的机制不尽相同，而这些不同的机制下诱导的HIF-1?的表达参与了肿瘤的不同的恶性生物学行为。Birnal?等[8]进一步研究发现HIF-1α?的表达亦与肿瘤细胞的增殖、浸润及转移能力相关，其表达越高，预后越差。大量新生血