Doripenem - A New Broad-Spectrum Carbapenem Antibiotic.pptVIP

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2017-09-02 发布于浙江
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Doripenem - A New Broad-Spectrum Carbapenem Antibiotic.ppt

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Doripenem - A New Broad-Spectrum Carbapenem Antibiotic Group Member 0440213 0440216 0441515 0441523 SAR of doripenem From Penicillins To Carbapenems Carbapenem before Doripenem Structure of Doripenem (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-substituted pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1- methylcarbapen-2-em-3-carboxylic acids Analysis of SAR Mechanism Stability b-lactamase stability stability against human renal dehydropeptidase I (DHPI) Antimicrobial features Toxic effects Mechanism Like all beta-lactam antimicrobial agents, carbapenems act by inhibiting bacterial cell wall synthesis by binding to and inactivating penicillin-binding proteins (PBPs). b-lactamase stability Human renal dehydropeptidase1(DHP1) stability Antimicrobial Features I.由于B-内酰胺环的张力较大，其中羰基氮原子上的孤对电子不能完全共轭，易受亲核进攻，且1位用亚甲基取代了硫原子，亚甲基sp3杂化的键角小于硫醚的键角，并由于C2与C3间双键的存在，使二氢吡咯趋于平面结构，活化了B-内酰胺环的反应活性，这是碳青霉烯类抗生素抗菌活性强的的化学基础 II.2位具有碱性烷基硫醚基团，使其更易进入G-杆菌的细胞外膜。 III. C-3羧基使碱性下降，且是亲水基团可扩大抗菌谱，提高对G-的抑制作用和与蛋白的亲和力。 Toxic Effects Doripenem displays favorable pharmacokinetic, pharmacodynamic and toxicological features, similar to those of meropenem. Doripenem has no convulsive activity. Doripenem did not cause any inhibition muscimol binding to the GABA receptor. So, its neurotoxicity may be negligible in clinical use. Synthesis of doripenem (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3[[(3S,5S)-5-(sulfamoylaminomethyl)pyrrolidin-3-yl]thio]-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid monohydrate Step 1 Step 2 Step 3 Step 4 Step 5 Step 6 NEXT Step 1 -Boc: 叔丁氧羰基,保护氨基 -Ms:甲磺酰基,活化羟基 Step 2 酯基还原,还原剂的选择 SN2反应,4位发生构型反转 Step 3 Boc-NHSO2NH2: N-叔丁氧羰基氨磺酰胺 Mitsunobu Reaction 醇解脱去乙酰基 Step 4 化合物8:(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯(MAP,市售) 缩合反应 Step 5 脱掉-Boc保护基 Step 6 脱掉-PNB(对硝基苄基) 氢解反应 Mitsunobu Reaction Research is a difficul