核苷类抗病毒药物研究开发进展.docVIP

核苷类抗病毒药物的研究进展 沈灵佳湖北省抗病毒药物重点实验室湖北省医药工业研究院有限公司 湖北科益药业股份有限公司 1 核苷与DNA 1953年，一个名叫沃森（James Watson）的年仅25岁的美国年轻人（生物学博士后）与他37岁的同事英国物理学家克里克（Francis Crick）在剑桥大学卡文迪什实验室共同完成了一项惊天之举——发现了DNA双螺旋结构，4月25日，他们一篇题为“核酸的分子结构”的论文在著名的《自然》杂志上发表，生命的秘密展现在世人面前，开启了分子生物学时代。DNA双螺旋结构与相对论、量子力学一起被誉为20世纪自然科学最伟大的个发现。沃森、克里克分享了1962年的诺贝尔医学奖。 神秘的DNA究竟是什么？了解DNA的分子组成有助于我们了解什么是核苷和核苷酸、了解核苷类抗病毒药的作用原理。DNA分子的基本单位就是核苷酸：脱氧核糖核酸（DNA）单链＝核苷酸＋核苷酸＋……＋核苷酸＋核苷酸核苷酸＝核苷＋磷酸核苷=碱基＋D－2－脱氧核糖组成DNA的碱基有四个：腺嘌呤（denine，A）、胸腺嘧啶（hymine，T）、鸟嘌呤（uanine，G）胞嘧啶（ytosine，C）DNA链一个碱基通过氢键与另一条DNA链的一个碱基由氢键按碱基互补配对原则（查戈夫法则）配对形成碱基对（AT，GC）。碱基对堆积在双链内侧,它们排列方式像梯子上的横木,糖环和磷酸基排列在外侧，形成DNA双螺旋结构。DNA与病毒 病毒（irus）是介于生命与非生命之间的一种物质形式，于细胞之外时，不能复制，不表现生命流行性，但病毒进入宿主细胞之后，可以控制细胞，进行自我复制、增殖，表现生命形式。病毒没有细胞结构，所以又称为非细胞生物它是微生物中最小的生命实体。病毒组成简单，它是由一层蛋白或脂蛋白保护性外壳一种核酸（DNA或RNA）[作者简介]沈灵佳（1962-），男，浙江人，研究员，主要从事抗病毒药的研究与开发工作。 有的病毒甚至没有蛋白质，只含有具有单独侵染性的较小型的核糖核酸（RNA）分子类病毒iroid）只含有不具备侵染性的RNA称为拟病毒irusoid）没有核酸而有感染性的蛋白质颗粒称为朊病毒rion）把类病毒、拟病毒和朊病毒统称为亚病毒（ubviruses）。根据宿主细胞不同，可以将病毒分为3大类：专门寄生在人和动物细胞里的动物病毒，如流感病毒；专门寄生在植物细胞里的植物病毒，如烟草病毒；专门寄生在细菌细胞内的细菌病毒，也叫噬菌体，如大肠菌噬菌体。2005年5月国际病毒分类委员会提出的第8份报告，已发现的病毒超过6000种，分为3个目，73科，9个亚科，287属1 938种；而使人类致病的病毒有1 200多种，若包括亚病毒及病毒变异株，其总数已超过10 000多种。病毒感染引起疾病严重危害人类健康，据不完全统计，超过50%的流行性传染病是由病毒感染引起，如流感乙型肝炎、丙型肝炎艾滋病、SARS）、禽流感等。核苷类抗病毒药物 根据病毒的生物学特性，可以通过以下几个方式来阐述抗病毒药物的作用机：阻断病毒脱壳阻断病毒核酸合成阻断病毒蛋白质合成阻断病毒释放阻断病毒核酸合成对核苷（酸）的碱基或糖基部分进行修饰，或者同时对碱基和糖基进行双重修饰，得到核苷类似物（nucleoside analogue）或核苷酸类似物（nucleotide analogue），它们能取代病毒正常的核酸前体或抑制核酸合成酶，阻断病毒核酸的合成，从而对病毒产生选择性的抑制作用。这类具有抗病毒活性的核苷或核苷酸类似物通称为核苷类抗病毒药，对病毒性疾病的治疗起着十分重要的作用。 自1962年世界上第一个抗病毒药物碘苷批准上市以来，全球已有57抗病毒药物获准上市（其中2已撤销），其中50％以上31种）为核苷类抗病毒药物，有对糖基进行修饰有碱基修饰也有对糖基和碱基进行双重修饰。这31核苷类抗病毒药物中核苷酸类似物5个碱基修饰的核苷类似物7个糖基修饰的核苷类似物16个碱基和糖基双重修饰的核苷类似物3个。表已批准上市的核苷类抗病毒药物一览表药物名称 结构特征 作用 上市时间 研发公司 中国上市 核苷酸类似物 单磷酸阿糖腺苷 糖基修饰 抗HSV 1979年 Parke－Davis（美） 是 福米韦生 反义寡核苷酸 抗CMV 1998年 ISIS（美） 聚肌胞 聚核苷酸 广谱抗病毒 1981年 中科院微生物所（中） 是 替诺福韦酯 开环核苷酸 抗HBV、抗HIV 2001年 Gilead（美） 阿德福韦酯 开环核苷酸 抗HBV、抗HIV 2002年 Gilead（美） 是 核苷类似物 碘苷 脱氧核苷，碱基修饰 抗HSV 1962年 SK Beecham（美） 是 依巴他滨 脱氧核苷，碱基修饰 抗HSV 1972年 Chauvin－Blache（法） 依度尿苷 脱