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抗肿瘤药物安全性评价研究进展 马璟 李华 国家上海新药安全评价研究中心 2012.07，上海 内容概要 1 抗肿瘤药物研发概述 2 国内外指导原则介绍 3 毒理学研究中应考虑的问题 4 结语 抗肿瘤药物的研发概述 细胞毒类抗肿瘤药物是目前常用的抗肿瘤药，是指能直 接杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长和增殖的一系列化 疗药物 烷化剂： 氮芥类 抗代谢物： 甲氨蝶啶和氟尿嘧啶 抗肿瘤抗生素： 丝裂霉素和博莱霉素 抗肿瘤植物药： 长春碱类和紫杉醇类 铂类化合物： 顺铂和卡铂 抗肿瘤药物的研发概述 脂质体作为药物载体在恶性肿瘤的靶向给药治疗方面极具 潜力，具有能增加与癌细胞的亲和力、克服耐药性、增加 癌细胞对药物的摄取量、减少用药剂量、提高疗效、减少 毒副作用的特点 ，从形态和大小可分为多复层脂质体、 大单层脂质体和小单层脂质体 目前国内外已上市或处于研发阶段的脂质体有：阿霉素、 米托蒽醌、顺铂、长春新碱、紫杉醇和长春瑞滨等 多复层脂质体 大单层脂质体 小单层脂质体 抗肿瘤药物的研发概述 分子靶药和抗体靶向药：选择性作用于与肿瘤细胞的分 化和增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶特定靶位的 高效、低毒和特异性强的新型抗肿瘤药。 蛋白酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：抑制肿瘤细胞的损 伤修复、使得细胞分类被阻止在G1期、诱导和维持细 胞凋亡、抑制新生血管的形成等，已上市的药物有伊 马替尼（Inatinib）、吉非替尼（Gefinib）、埃罗替尼 （Erlotnib）、苏尼替尼（Sunitinib）、达沙替尼（ Dasatinib）和拉帕替尼（Lapatinib） 抗肿瘤药物的研发概述 芳香氨酶抑制剂（AI ）：催化雄激素向雌激素的转化， 在雌激素生物合成中起最终的限速催化作用，通过抑制和 灭活芳香氨酶，对抗乳腺肿瘤组织中雌激素。已上市的药 物：阿那曲唑（Anastrozle ）、来曲唑（Letrozle）、依西 美坦（阿诺新，Aromasin ）等 拓扑异构酶I抑制剂：阻止DNA链的组装，引起DNA双链断 裂，从而导致细胞死亡。已上市的药物有伊立替康（ Erinotecan）、贝洛替康（Belotecan）等，现有新制剂及1.1 类的同类药处于研发阶段 抗肿瘤药物的研发概述 C-Met抑制剂：Met在肿瘤发生发展以及迁移恶化过程中有 着重要的作用；在某些肿瘤中，Met基因突变导致依赖于Met 的肿瘤发生（癌基因成瘾）；多数肿瘤都有Met癌基因自利 现象，加剧肿瘤恶化；Met在肿瘤中有较强的促血管生成作 用；在肿瘤自身发展、抗血管生成及其它类药物治疗过程中 ，肿瘤缺氧或其它因素都可能会导致Met在肿瘤及其微环境 中异常激活，从而促进肿瘤的生长、存活、侵袭迁移及新生 血管的生成，最终导致肿瘤的持续恶化并耐受药物治疗。目 前有多家制药公司正在开发C-Met抑制剂。 抗肿瘤药物的研发概述 基于B-Raf激酶的抗肿瘤药 以组蛋白去乙酰化酶为靶点的药 抗肿瘤药物的研发现状 抗体靶向药物：细胞的无限增殖和肿瘤血管的形成是肿瘤生 长过程中至关重要的因素，阻断表皮生长因子受体（EGFR ）、血管内皮生长因子受体（VEGFR ）和血小板衍生因子 受体（PDGFR）可有效的提高肿瘤细胞对放疗的敏感性。 以此为靶点开发的药物有：利妥昔单抗（Rituximab）、曲 妥珠单抗（Trastuzmab, Herceptin）、贝伐单抗（ Bevacizumab，Avastin ）等 抗肿瘤药物非临床安全性评价指导原则 SFDA. 细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原 则, 2006 ICH. Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals （S9）, 2008年12月 ICH S9 要点介绍