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药物遗传学和药物基因组学在恶性肿瘤中的应用 （世界华人消化杂志，已定稿） 王立峰 钱晓萍 刘宝瑞 摘要：药物遗传学/药物基因组学作为肿瘤新的治疗平台受到广泛关注并使得真正意义上的个体化治疗成为可能。本文着重论述了临床上与肿瘤治疗疗效/毒性反应相关的基因多态性与基因表达谱的变化，初步探讨了药物遗传学/药物基因组学在恶性肿瘤中的广泛应用前景与目前现状之间的差距及相关原因。 关键词：药物遗传学；药物基因组学；个体化化疗；肿瘤 中图分类号文献标识码individualized management of patients. This review will discuss clinically relevant examples of gene polymorphisms that influence the outcome of cancer therapy, and gene expression profile studies that have shown tremendous potential for benefiting cancer patients. And also, the issues of difference between the splendid future and the current applying of them were discussed. Key words: pharmacogenetics, pharmacogenomics, personalized medicine, cancer 前言 尽管目前肿瘤治疗取得了一些进展，但在不同种族人群中、不同个体间仍有显著的化疗有效率/毒性反应的异质性。目前应用的抗肿瘤药物对至少70%的患者疗效有限，20%-40%的患者甚至有可能接受了错误的药物治疗[1]。肿瘤分子生物学领域的不断扩展使人们逐渐认识到，分子生物学基因表达谱的显著差异是指导肿瘤个体化化疗的基础[2]。药物遗传学/药物基因组学作为肿瘤新的治疗平台受到广泛关注。 肿瘤药物基因组学/遗传学的核心目的是通过对个体基因/遗传多态性的研究，预测其对某种药物的反应性/毒性。本文将着重讨论一些具有重要临床意义的预测因子。 药物效应预测分子 5-Fu相关药物效应预测分子 5-Fu进入体内后被活化为氟脲嘧啶脱氧核苷酸（5-FdUMP），通过形成稳定的三联体复合物（TS、5，10-甲酰四氢叶酸、5-FdUMP）抑制TS，从而阻碍脱氧尿苷酸（dUMP）转变为脱氧胸苷酸（dTMP）。 TS mRNA的表达（TS，thymidylate synthase，胸苷酸合成酶） TS的过表达不仅与以5-Fu为基础的化疗抵抗相关，而且与临床预后相关。Lenz 等[3]发现TS mRNA水平高的胃癌患者中位生存期6个月，而TS mRNA水平低者中位生存期43个月。随后，TS mRNA水平的高低与化疗有效率、生存期之间的关系在肠癌、肺癌、乳癌中也得到进一步证实。综合分析若干篇肠癌患者5-Fu化疗有效率与TS水平相关性的文献发现[4、5]，转移性的肠癌患者肿瘤组织内低表达TS者可从姑息性5-Fu化疗获益；相反，局部进展肠癌患者肿瘤组织内低表达TS者未见明显获益于辅助化疗。然而，这些结果大多来源于以5-Fu为基础化疗的回顾性分析，因此有必要在前瞻性研究中使用新的联合化疗方案重新进行评估。 TSER（thymidylate synthase promoter enhancer region，TS启动子增强区域） TS的调节控制机制相当复杂，TSER的基因多态性在一定程度上控制着TS的表达。TSER由不同拷贝数的28bp（base pair）三联子重复序列构成，提高28bp三联子重复序列数目将导致TS基因表达增加，TS酶活性提高。研究接受新辅助放化疗的肠癌患者TSER遗传表型发现，与3R纯合子相比，携带有2R等位基因的患者病理降期程度相对较高[6]。另一组221例肠癌患者接受辅助5-Fu+CF方案化疗的研究中更加确定了TSER多态性的临床价值。2R纯合子和2R/3R杂合子（163/221）有显著临床生存期的提高，而3R纯合子（58/221）无生存获益[7]。Rosell等[8]分析400例（100例对照，300例肠癌、肺癌、乳腺癌）标本发现TSER多态性与TS mRNA表达相关， 3R纯合子有较高的TS mRNA表达活性。而来自日本的报道TS遗传型与TS mRNA表达无明显关系，同时发现TS多态性分布与欧美研究结果不同[9]。这表明种族的不同在很大程度上影响着TS遗传表型。 卡培他滨（Xeloda）相关药物效应预测分子 由于卡培他滨具有在高表达胸苷酸磷酸化酶（thymidine phosphorilase，TP）