关联性研究中的单体型分析.pdfVIP

维普资讯 246 MolecularCradiologyofChina，August2006，Vo1．6No．4(SerialNo．29 ． 综 述 ． 关联性研究中的单体型分析 杜胜军 综述 惠汝太 审校 【摘要】 对人类基因组上的连锁不平衡的了解将会对我们进行复杂性疾病的基因定位研究产 生巨大的影响，目前研究多人群中的单体型结构的HapMap计划正在进行中。本文综述了连锁不平 衡和单体型的概念，并探讨了其在关联性研究中的重要应用。 【关键词】 单核苷酸多态；连锁不平衡；单体型；单体型块 随着人类基因组计划的完成，我们不仅得到了 功能的那个单核苷酸多态。因此，找到与疾病相关 人类全长基因组序列，也得到了人类基因组上几百 联的单核苷酸多态就变成找出与疾病相关联的那段 万个遗传变异。但是这些变异到底起什么作用，以 区域。 及这些遗传变异与人类疾病有没有什么关系，这些 以下我将把 目前常用的这种方法的理论背景和 问题都是值得科研工作者去回答的。由于人体大部 在应用中的策略做一综述。 分的遗传多态都是以单核苷酸多态 (SingleNucleo— 1 连锁不平衡(Linkagedisequilibrium) tidePolymorphism，SNP)的形式出现的，并且人群 中 的遗传差异主要是 由基因组中的常见多态引起的， 当两个距离较近的遗传多态各 自的等位基因在 我们就可以利用人类已经发现的遗传多态来研究这 同一个单体型上同时出现的频率 比随机出现的频率 些常见单核苷酸多态与疾病之间是否有关联关系。 要高时，就说这两个遗传多态处于连锁不平衡的状 在关联性研究的研究设计时，研究人员发现我 态。连锁不平衡在关联性分析 中起到了重要作用， 们并不知道到底哪个单核苷酸多态与疾病相关，因 这是因为我们可以通过致病基因周围的位点检测到 此出现了两种主要的策略。一种是候选基因法，由 与疾病的相关性。 于单位点分析需要研究整个基因组上的每个单核苷 连锁不平衡又叫做等位基因之间的相关 (allelie 酸多态与疾病的相关性…，但是，这就需要我们对一 association)，研究人员已经提出了许多种连锁不平衡 组病例和对照进行全基因组测序 ，很 明显成本是很 的衡量方法，其中大部分是衡量两个单核苷酸多态之 高的。因此，候选基因法就是把分析对象限定在一 间的相关性。D’和 r是两种最重要的衡量方法 J， 段感兴趣的区域 内，这段区域通常有已知的生理生 它们的取值都是从0(无连锁不平衡)到 1(完全连锁 化功能。另一种方法是连锁不平衡法，利用这种方 不平衡)，但是它们也有细微的差别。lD’l等于 1仅 法我们只需要找出基因组中的一些单核苷酸多态， 当只有两个或三个单体型出现，而当四个单体型全都 研究它们与疾病的相关性。不管这些单核苷酸多态 出现时lD’l1。相 比之下，r是衡量两个位点之间 是不是那些真正有功能的遗传多态，我们只是把这 的统计相关性，只有当其中两个单体型出现时它的值 些单核苷酸多态只是作为一个遗传标记来研究 J， 才等于1。由于r和检测相关性所需的样本量成反 这样也可以大大减少我们需要研究的位点个数。 比，我们更愿意利用r这种衡量方法 J。 以上第二种方法的理论基础则是，在人类基因 许多关于连锁不平衡的延伸范围的研究证明了 组上普遍存在的一种现象叫做连锁不平衡 。利用它 两个特点。第一，基因组上的两个位点之间的连锁 我们就能通过找到与疾病相关联的那个单核苷酸多 不平衡值随距离的增加而减少，然而基因组上的连 态作为遗传标记，然后在它的附近区域找出真正有 锁不平衡图谱又是充满杂音的，有时相隔几十 kh的 位点处于完全的连锁不平衡，有时在同一个区域的