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C反应蛋白及其多态性与冠心病 作者：韩轩茂（HAN Xuanmao），徐 宁（,XU Ning）综述，贺其图（He Qitu）审校 作者单位：包头医学院 第一附属医院 血液科，包头 014010 冠心病（coronary heart disease，CHD）是人类发病率和死亡率最高的疾病之一。研究显示，炎症反应与CHD的发生、发展密切相关，而C反应蛋白（Creactive protein，CRP ) 是系统性炎症的一个标志物，现仅就其多态性与冠心病的相关性予以综述。 1 CRP的特性 CRP 于1930年被发现，是一种能与肺炎球菌C多糖体反应形成复合物的急性时相反应蛋白。CRP 检测在上世纪80年代以前作为炎症和组织损伤的非特异性标志物大量应用于临床。 在兔模型通过 Northern blot 和 RTPCR，对CRP mRNA进行检测发现，CRP mRNA 只能在肝脏中检测到，而血细胞或巨噬细胞中都没有。人体组织中，这个结果也得到确认，血清 CRP 由肝脏合成。白细胞介素1b、6 以及肿瘤坏死因子为 CRP 合成的最重要的调节因子［13］。CRP 分子质量105 500 u，由5个相同的未糖基化的多肽亚单位组成，每个亚单位含有187个氨基酸，这些亚单位通过非共价键连结成环状的五聚体，并有一个链间二硫键。CRP 不耐热，66℃、30 min 即可被破坏。 CRP与磷酸胆碱及半乳糖残基结合，可激活补体的经典途径并充当调理素的作用。CRP还有调节炎症过程和防御感染性疾病的作用。正常健康人血清CRP值较低，一般＜0.8 g/L，90%的正常人＜0.3 g/L，99%的正常人CRP＜1.0 g/L［4］。而在炎症或急性组织损伤后，CRP 的合成则在 4～6 h 内迅速增加，36～50 h 达高峰，峰值可为正常值的100～1 000倍，半衰期较短，约4～6 h［1］。经合理治疗后，3～7 d 降至正常。CRP 的水平与组织损伤后修复程度密切相关。 2 CRP 与 CHD CRP 是炎症和组织损伤的标志物，也是心血管疾病的标志物。而且，CRP不仅是一个危险性指标，还是心血管病发生中起作用的一个因素。动脉粥样硬化演化过程中 CRP 的生物学效应包括免疫和炎症多方面的复杂相互作用，如补体系统，它同样也是斑块发展和演变的病变部位细胞产生的 CRP 的直接效应。 Sun等［3］在兔动脉硬化模型上检测了CRP 的作用。选择兔模型的原因是，它们能很快对高血脂有反应，形成动脉硬化斑块，且兔 CRP 与人 CRP 有70%的同源性。经研究发现，血液中 CRP 水平与斑块大小具有相关性。CRP 能够在斑块形成的不同时期发现，而且 CRP 与巨噬细胞无关。在人体内也有相同发现。这些资料表明，肝脏生产 CRP 与动脉硬化损害是有相关性的。而 CRP 本身不只是一个指标，其本身就直接参与血管内皮细胞的数种附着蛋白质的基因表现过程。CRP 会影响到这些血管内皮细胞的特性，更明确地说，它会直接引起动脉硬化。据研究，CRP 会增加 vascular cell adhesion molecule (VCAM1)， intercellular adhesion molecule (ICAM1)，和 Eselectin 等3种不同蛋白质血管内皮细胞分子的基因表达。人类 CRP 增高可使患心脏病的实验模型组织受到严重损伤。这些疾病的一个重要特征就是 CRP 与受损细胞结合，引起其补体介导的炎症，这些炎症会引起组织的缺血坏死加剧。部分研究显示，内皮细胞也能够制造CRP， CRP 能够进入人类动脉内皮细胞。Devaraj等［5］的研究进一步发现了CRP影响内皮细胞的机制：CRP能与Fcγ受体的免疫球蛋白加工受体家族结合。即 CRP 能够与 Fcγ 受体家族的 CD 64 和 CD 32 结合，并通过用特定的抗体来抑制这些受体能够逆转CRP对内皮细胞的有害作用。CRP 激活／调节补体的能力可能是联系 CRP 与动脉粥样硬化炎症的重要特性。最近的发现表明，除了经典的五聚体 CRP 外，另一种 CRP 异构体即 CRP 亚基（mCRP）在动脉粥样硬化过程中可能也发挥着重要作用。mCRP与纯化的 C1q 具有很强的亲和力，此结合主要由 C1q 的胶原样区域介导。游离状态的 mCRP 可以通过阻止 C1q与其他补体激活物的结合来抑制补体链的激活。而如果与经过氧化或酶解修饰的氧化低密度脂蛋白结合，则 mCRP 可以激活经典的补体途径。值得注意的是，在这种条件下只会产生很低水平的 sC5b9［6］。 许多前瞻性研究发现，在健康个体，CRP 水平与其后来发生的冠状动脉事件有很强的相关性[79] 。可以说，CRP测