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他汀的肝脏安全性及其在肝病治疗中的应用 来源: 中国医学前沿网（电子版） ?? 作者：范建高，朱永湘（上海交通大学医学院附属新华医院）单位：??入站时间：2009-09-18 11:07:00 [摘要] 动脉硬化性心脏和血管疾病是发达国家和地区成人死亡的首要原因，他汀类药物是目前降低血液低密度脂蛋白胆固醇最为有效的药物，可显著降低动脉硬化性心血管疾病的发病率及其相关死亡率。然而，高脂血症患者通常合并肝病和肝酶异常，我们对他汀类药物在已有肝脏疾病患者中长期应用的安全性至今仍知之甚少。近来有研究表明，他汀对肝酶持续异常、非酒精性脂肪性肝病、丙型肝炎、肝硬化、肝移植以及原发性肝细胞癌等疾病有一定治疗效果且无明显不良反应。为此，肝病患者似可以安全使用他汀类药物治疗，但其确切疗效及安全性有待前瞻性临床试验证实。［关键词］他汀；肝脏疾病；非酒精性脂肪性肝病；丙型肝炎；肝细胞癌? 　　他汀是降低血清低密度脂蛋白-胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）最有效的治疗药物，在动脉硬化性心脑血管疾病的防治中起着重要作用。随着“早期干预、强化降脂、长期用药”理论的提出，他汀的安全性问题也倍受关注。当前，对他汀肝脏毒性的过分担忧已影响到高脂血症的常规治疗，而对安全性的正确评价则有利于风险管理和心脑血管获益 [1~11] 。虽然横纹肌溶解和肝毒性很少见，但美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）认证的所有他汀类药物可能都有潜在的严重不良反应。在他汀类药物的随机对照试验中并无暴发性肝功能衰竭的相关报道。研究者对不良事件数据库汇总分析发现，他汀治疗组急性肝衰竭的发病率与普通人群相近。美国国家脂质协会肝病专家组所起草的系统综述亦未发现他汀与肝衰竭之间有因果关系。尽管血清转氨酶增高与他汀治疗相关，但不伴有血清胆红素升高的孤立性转氨酶异常与肝损伤之间并无临床或组织学上的必然联系，他汀治疗过程中监测肝功能的有效性现在已经受到广泛质疑。然而，FDA认证商标的他汀类药物至今仍被禁止用于肝病活动期和不明原因转氨酶持续升高的患者，而这些患者合并高LDL-C血症者并不少见，为此，这种“陈见”可能限制已确诊具有心血管疾病危险因素的患者使用他汀类药物。近来愈来愈多的研究表明，他汀对肝酶持续异常、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、丙型肝炎、肝硬化、肝移植以及原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）等患者均有一定治疗作用且至今未发现明显不良反应[3,4,5,10,11]。为此，慢性肝病患者似乎可以安全使用他汀且有可能从他汀治疗中获益，但他汀治疗慢性肝病的确切疗效及其安全性仍待前瞻性临床试验证实。1　非酒精性脂肪性肝病　　NAFLD是一种与内脏性肥胖和胰岛素抵抗密切相关的慢性肝病，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化三大类型。随着肥胖、高脂血症和糖尿病的增多，NAFLD已成为发达国家和地区慢性肝病和肝功能检查 (liver function tests，LFTs) 异常的首要病因，普通成人累及高达14%～30%。尽管有关NAFLD患者应用他汀安全性的文章很少，但是，现有资料显示他汀可安全用于NAFLD患者，因为NAFLD与高脂血症通常合并存在而现有临床试验入选前并没有剔除肝酶正常的NAFLD患者，NAFLD和NASH患者可以安全使用他汀[1,6,10]。???? 有7项开放性前瞻性队列研究评估了他汀联合其他药物以及改变生活方式治疗NAFLD的效果，入选者基线血清天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）和丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高至2～3倍正常值上限（upper level of normal range，ULN）。肝活检显示大多数患者有脂肪性肝炎伴轻度纤维化。一些治疗试验包括糖尿病患者，其他研究则除外这一亚群。这些研究比较了他汀和其他药物，和/或对比了他汀治疗前后的血清AST和ALT的变化。　　三项研究共包括302名NAFLD患者（其中108名接受他汀治疗），评估他汀、熊去氧胆酸、omega-3脂肪酸、奥利司他和/或非诺贝特的疗效，疗程24～54周。所有研究均报道他汀治疗后ALT和AST水平显著下降，并且他汀组AST和ALT复常的比例显著高于熊去氧胆酸组，他汀治疗在改善NAFLD生化指标和肝脏超声显像方面的效果显著优于非诺贝特组(67%比42%)。非诺贝特和他汀联用的疗效并不优于单纯应用他汀