肿瘤血管生成抑制剂的研究新进展.pdfVIP

法适用于游离、切除和修补癌浸润范围较大的血管壁。 本组均采用心包外过带和心包内钳夹的阻断方法。 2．先切除肿块，后修补血管遇有较大肿块或难以萎陷的肺叶，尤其在先结扎肺静脉再结 扎肺动脉时，往往影响手术野的显露，使切除范围难以确定，修补血管非常困难。我们认为，先 将巨大肿块和膨胀的上肺叶切除，再在直视下彻底切除残留于肺动脉壁上的癌组织，根据血管 缺损的范围，可选用无损伤线连续缝合，楔形或袖式对端吻合。由于肺动脉管径粗大和上肺叶 已切除，修补后即使管径缩小一半，也不致影响血流。本组部分病例为巨大肿块，如不先切除 肿块和左上肺叶，就很难处理受侵肺动脉。 肿瘤血管生成抑制剂研究新进展 一 玛情右晋彬 中国科学院上海药物研究所上海200031 Hunter 年Ide第一次指出肿瘤可能能够合成一些促进血管生长的物质，舳审re1945年首先用实验证明 肿瘤只有在血管发生后才开始快速生长，1966年Folkman进一步证明肿瘤在长到1—2rnm2大 小时需要新血管的进入，此后他于1972年首次提出抑制肿瘤血管生成可以作为治疗实体瘤的 新途径的假说。虽然该假说提出至今已近30年，但直到近lO年，尤其是近5,6年该领域的研 究才进入一个爆发性发展阶段，在血管生成的基础生物学和抗血管生成药物研究方面都取得 了很大进展。本文将扼要介绍血管生成及其抑制剂的一些研究新进展，并侧重于临床应用方 面的情况。 一、肿瘤血管生成与抑制血管生成的新靶点 7血管生成是指在已形成的血管基础上形成新血管的过程，它与胚胎时期的血管发生(vas． 程。血管生成在正常生理状况下受到体内一系列正负因子的调控，使之维持在一个平衡状态。 但在一些病理情况下，如糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎以及肿瘤，血管生成失去正常调 控，其水平明显升高。 ： (一)缺氧与肿瘤血管生成 ，。 血管生成是肿瘤持续生长和发生转移的必要前提。肿瘤的生长分为无血管期和血管期， 在生长初期，肿瘤细胞可以通过扩散从细胞间隙获得氧气和营养，但当整个肿瘤增至l一2咖一 时，位于肿瘤内部的细胞不能通过简单扩散获得足够的氧气和营养，以满足其继续生长和分裂 的需要，这时肿瘤内部形成缺氧状态，这种缺氧状态在肿瘤整个发展过程中扮演着一个非常关 键的角色。首先缺氧提供了一个强大的选择压力，使那些能够耐受细胞凋亡的肿瘤细胞存活 下来并逐渐成为优势亚群，这是肿瘤以后的放化疗耐受和免疫逃避的重要原因之一；其次，在 缺氧状态下，细胞的遗传不稳定性增加，染色体在一些脆性位点容易发生断裂，从而引发了更 多抑癌基因和癌基因的变异，使肿瘤细胞获得了更强的分裂增殖能力。同时，缺氧作为一种环 一21— MAPK催化下被磷酸化，而 境信号使核缺氧诱导因子(hypoxia—induciblefactor，HIF)在p42／p44 启动了瘤细胞中血管内皮生长因子(ⅦGF)等血管生成正调控因子的表达，使肿瘤出现血管生 显抑制肿瘤血管生成。HDAC是抑制血管生成的又一个新靶点乜]。 (二)癌基因／抑癌基因在肿瘤血管生成中的作用 。 在肿瘤发展过程中，遗传不稳定性和异常基因的累积使得瘤细胞的恶性程度不断增加，包 括增殖能力、抗细胞凋亡能力以及对宿主免疫杀伤和治疗的耐受能力，并最终发生转移。血管 生成也是肿瘤发展过程中恶性程度增加的表现，也与遗传改变有关。癌基因的异常激活使血 管生成的正调控因子和负调控因子的表达失去正常调控，如r鸪基因突变可致VEGF表达上调 的瘤细胞凋亡，还使瘤细胞表达VEGF、白介素一8等促血管生成因子增多，促进肿瘤血管生成 表型的出现【4J。抑癌基因失活在肿瘤血管生成表型开启过程中也扮演着十分重要的角 有协同效应。环境选择压力则在细胞群体水平上加快整个肿瘤中形成血管生成表型。干扰癌 基因、抑癌基因及其介导的信号通路是抑制肿瘤血管生成的一条新途径。 (