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血管生成的研究进展_医学论文 血管生成的研究进展_医学论文 关键词：血管生成血管生长因子抗血管生成因子基因治疗 　　血管生成(Angiogenesis)［1］是从先存血管产生新血管的过程，血管生成可发生在伤口愈合、子宫内膜周期性变化、肿瘤、心肌梗塞后和糖尿病。而血管再建(Revascularization)［2］则包括人工和生物两方面，其中有血管修复、再通和侧支循环的形成，可见于冠状动脉的溶栓、PTCA术和支架均属于血管再建的范畴。血管新生(Neovascularizationorneoangiogenesis)［3，4］在血管生成的初始，首先是血管内皮细胞去分化，在各种条件具备的情况下，血管基底膜变薄或和消失，内皮细胞游走并增殖，新基底膜形成，覆盖以内皮细胞和血管平滑肌细胞，最后形成新的血管。那么，目前对这一切的发生机制是怎么样认识的? 　　1　血管生成的机制 　　在肿瘤组织中新生血管的研究发现［5］：在血管内皮细胞基底膜降解，具有血管攀的新内皮细胞生长之前，有一系列的生化过程发生，如各种蛋白酶合成增加，血管渗漏纤维蛋白原和血浆酶原，组织因子被激活，局部高凝固性和血管外纤维素沉积，细胞粘附分子增加等。后来又离出许多血管生长因子，见表1，包括酸性和碱性纤维母细胞生长因子(Fibroblastgrowthfactor,FGF)［6］，以及血管内皮生长因子家族(Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)［7］。目前这两个因子在血管生成研究中最受关注。VEgF是由低氧和低血糖诱导，并且与两个酪氨酸激酶家族的特异性受体(KDR)和(FIT-1)结合，两个受体对内皮细胞具有正向调节作用。同时人们又发现体内存在大量抑制正常血管生成的抗血管生成因子，需要“关闭”这些抗血管生成因子才能使血管生成发生，见表2。其中血管抑制素(Angiostatin)［8］和内抑制素(Endostatin)［9］作用最重要。但目前尚不肯定它们的作用。Standker只是把内抑制素从肿瘤组织中提纯，证实是一种血浆纤溶酶原。 　　促血管生成因子和抗血管生成因子两大系统之间是怎样的关系?又是怎样获得平衡?目前均不清楚。现在仅仅是对这些因子进行深入的研究。现就了解的情况作一总结如表1和表2。 表1　主要的血管生成因子 名称受体组织　　　　(可能)的作用 血管内皮细胞生长因子［7，10］(VEGF)血管内皮细胞促有丝分裂，增加血管通透性，舒张冠状动脉 纤维母细胞生长因子［11］(FGF)血管促增殖和分化；促内皮细胞迁移和形成管腔；促蛋白激酶的释放 胰岛素样生长因子-I［12］ 　　(Insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1) 血管内皮细胞促内皮细胞迁移和形成管腔；与血管生成的炎症过程有关 肿瘤坏死因子α［13］(TNFα)血管生成的炎症部位降解细胞外基质 转化生长因子β［14］(TGFβ)单核细胞；细胞外基质诱导TNF生成；刺激纤维蛋白酶原激活抑制剂的产生 血小板源性生长因子［15］白介素-8［16］(IL-8)血管平滑肌及成纤维细胞体内广泛存在促有丝分裂，促毛细血管形成与血管生成的炎症过程有关 表2　主要的抗血管生成因子 　　名称 成份 (可能)的作用 血管抑制素［17］内源性纤溶酶原片段抑制内皮细胞迁移，诱导内皮细胞凋亡 内抑制素［18］胶原18溶解的片段抑制内皮细胞增殖 白介素-1，12［19］(IL-1，12)蛋白质参与血管生成的炎症反应血管生成的启动 　　上述促、抑调节因子的平衡效应是血管生成“启动”的源泉。那么是什么导致了血管生成的激活?是否存在许多其它机制涉及因子的缺失(凋亡)和通过血管生成因子的释放。有研究发现在肿瘤休眠控制中细胞凋亡发生率很高［20］。VEGF调节途径涉及一种在缺氧状态下激活转录因子(缺氧诱导因子1，hif1)，VEGF产生增加。 　　最早在研究胎儿血管形成期的内皮细胞及成熟机体血管新生部位发现内皮细胞中存在大量转录因子-ETS-1，日本佐藤靖史等人［20］用ETS-1研究了血管新生的机制。他们用血管形成促进因子(aFGF,bFGF,VEGF,EGF)刺激人大网膜微血管内皮(HOME)培养细胞、HUvE细胞株和ECV-304细胞等三种细胞，均有ETS-mRNA表达。为了弄清ETS-1蛋白在血管殂成中的意义，利用反义寡核苷酸方法进行了研究；在Ⅰ型胶原凝胶上培养来自微血管的HOME细胞，如用血管形成促进因子刺激人内皮培养细胞，可诱导mRNA产生，但ETS-1反意核苷酸有明显抑制蛋白酶的诱导作用。对内皮细胞游走也同样具有抑制作用。但目前还不清楚ETS-1是如何通过基因表达对细胞游走进行调节的。2　血管生成的基因治疗 　　纵观近年研究的重点集