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烯二炔类抗癌抗生素的研究与开发 邵繁惹。 (中国协和医科大学中阕医学科学院臌鹅生物技术研究所北京100050) 瑟往瓣癌霆藏胁人类健康、凫及生命菸重大痰瘸之一。在一些发达餮家，瓣瘸孚}起蘸死亡已 占死因的第一位，并因此投入了大餐的入力和物力，开展肿瘤治疗药物的研究与开发。多年来， 我网的肿瘤治疗药物研究一直是因窳的重点药物研究项目之一。研究者不断寻找新抗肿瘤物质， 希望发现特异性较好，获瓣癌活性强，有薪箨用机粼以及对抗药性瓣癯有效豹药物，其孛烯二炔 类抗釜索是{}常霄特色、禳毒发展嚣景新型撬瘗药物。 一、烯=炔类抗生索的特性 烯二炔类抗瓣瘸抗生素是活性最强薛抗瓣癌耪质之一，它其有独特鳍分子橥稳、赣鬏瓣箨震 予2000年经美国FDA批准上市，主要用于复发缝急瞧髓继麓性囱赢病；力达霉素廷我国发现酶、 正在研发的、活性强烈的大分子类抗肿瘤抗生素，网前正在进行临床试验研究。烯=炔类抗肿瘸 抗生索对肿瘤细胞谢强烈豹杀伤俸髑，且作用非誉迅速，活性比一般的抗肿瘤药物强褥多。除新 毒l癌菌素井，它钠对瓣瘗绥麓酶杀褒{擘雳滚度在pgtml水平，比阿霉素强1000倍以上；薄内对 一些小鼠移植性肿瘤如白血病P388、黑色素瘤B16等有显著的疗散。 烯二炔类抗肿瘤抗生素所以有强烈的抗肿瘤活性，与其独特的分子结构有紧密的关系。烯二 装是该类撬生素共毒豹维穗部分，它是裂薅DNA鹣活性孛心，两其它结构帮分不尽相离，各自 发挥功能。烯二炔类抗生素可以分成两种类型：九元环烯二炔类(如新涮癌菌素、Kedarcidin、 烯二炔的发色团戳嚣共侨健结合露裁，抗翳瘤活性部分是发色团，爨自质没有撬黔瘸活性，餐具 有稳定和保护发色团活性的作用。九元环烯二炔类抗生素唯一的例外是1998年发现的N1999A2， 它可以不依赖于辅蒸蛋白而以发色团的形式单独存在。十元环烯二炔抗生素没有擞自腹部分，稳 定性蹴九元嚣烯二炔类好。烯二炔怒该粪抗生素课持离活力麓必须绻构部分，当烯二炔芳梅诧磊 活力就会大幅度下降。 烯二炔类抗生綮冉勺作用机制独特，不直接引起DNA的断裂，它需要有一个激活过程，使其 分子结梅转变成活性游离基孛闻豁，蒋夺取DNA脱氯棱耱上豹氮，零l起DNA链豹龋裂。鳝二 炔类抗生素与DNA的作焉过程有三步：药物与DNA的结合，药糖的活纯，帮诱导DNA链酶断 76 裂。烯二炔类抗生素与DNA的结合具有一定的特异性，主要结合在DNA的小沟。结合位点也 TCCT位点。 二、抗癌抗生素力达霉素 力达霉素(原名为c一1027)是中国医学科学院医药生物技术研究所利用本单位建立的抗肿 瘤药物筛选方法《精原细胞法》经过筛选大量的发酵液样品发现的。力达霉素产生菌是从我国湖 GJ∞7。研究确定，力达霉素 北省潜江县的土壤中分离得到的，定名为Streptomycesglobisporus 是由一个发色团和一个酸性蛋白构成的新化合物。发色团含有一个九元环烯二炔核心结构，分子 量为843Da，蛋白部分由110个氨基酸组成，分子量为10506Da。力达霉素为浅黄色冷冻干燥 品，易溶于水，不溶于有机溶剂，如甲醇、丙酮等，对紫外光和热较敏感。 力达霉素对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用，按克隆生存测定的IC50(50％克隆抑制浓度)进行 比较，力达霉素的作用比阿霉素、MTX、顺铂等强6—7个数量级【5一。力达霉素对肿瘤细胞的作 用很快，检测放射性核素标记胸苷的掺入结果表明，力达霉素加入3．5min即显示抑制作用，而 浓度高10000倍(按克分子浓度比较)的阿霉素和丝裂霉素须待30-60min才能显示抑制作用。 动物试验表明，力达霉素对小鼠移植性肿瘤包括实体瘤(肉瘤180，黑色素瘤HP，结肠癌26等) 和白血病(L1210，P388等)均有显著抑制作用。力达霉素单次静脉给药即可显示较高疗效，按 等毒性剂量进行比较，力达霉素对小鼠结肠癌26的抑制率明显高于表阿霉素与丝裂霉素。力达 霉素对移植于裸鼠的人体肝癌、结肠癌均有显著疗效。前期的研究结果显示，小鼠静脉给药，对 肝癌22，力达霉素的ID50(50％抑瘤率)为0．0095 mg／kg，对移植于裸鼠的人PG肺癌，力达霉 素的ID50为0．0173 mg／k