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抗体治疗在肿瘤研究和治疗中的进展 魏于奎姜愚 四川大学华西医院肿瘤中心 自1995年抗体在肿瘤治疗中的作用得到确认以来，抗体研究越来越深入。已有5种抗 体获准用于肿瘤治疗，多个抗体已进入Ⅲ期l临床试验[1·“。 一、常见抗体介绍 1。批准用于临床治疗的抗体 CD20的单克隆嵌合抗体，也是第一个被美国FDA批准用于肿瘤治疗(CD20阳性的B细胞 淋巴瘤)的抗体¨j。rituxan对慢性淋巴细胞自血病也有抗肺瘤活性，其机理有可能是诱导 了白血病细胞的凋亡【4J。在Ⅱ期临床研究中，rituxan对复发的非何杰金氏淋巴瘤获得了 46％的反应率…5。在初治非何杰金氏淋巴瘤病人的Ⅱ期临床研究中，fituxan获得了72％的 反应率(CRl8％)和77％的1年生存率【6J。166例复发的非何杰金氏淋巴瘤病人参加的Ⅲ 期临床研究显示，fituximab治疗使76％的病人肿瘤缩小20％以上，其中80个病人(46％) 7|。 获得了客观反应，lO个病人6％)获碍了完全缓解L 20％的乳腺癌及卵巢癌中过度表达L8J。HER2过度表达导致肿瘤的形成并使癌细胞更具有侵 有高度的亲和力，可以部分对抗HER2过度表达产生的作用。在对HER2过度表达的转移 性乳腺癌的Ⅱ期临床研究中，单用Hereeptin取得了11．6％(5／43)的反应率，其中包括一 例完全缓解L9 J。多中心临床研究显示，单用herceptin客观反应率为15％，包括8例完全缓 J。 解和26例部分缓解，平均生存期13个月【10 tuzumab 了30％的反应率【11J。现已被FDA批准用来治疗初次复发的CD33阳性急性髓系白血病。 lH是针对CD52的人源化单克隆抗体。Ⅱ期l临床研究显示，Campath一1H对化疗过的慢性 淋巴细胞白血病和晚期非何杰金氏淋巴瘤均有活性【12,13．141。 (5)Panorex：是针对结直肠癌的抗体，又名17—1A单克隆抗体。在多中心随机对照临 床研究的7年随访中发现，17—1A单克隆抗体能减少1／3术后结直肠癌患者(Dukes’c) 18 的转移【15J。 2．其他抗体 金氏淋巴瘤(Anti—B4一blockedricin)l20j、肝癌(”1 J等。 RTA)[25 二、目前抗体治疗存在的问题 1。抗体的特异性和毒性反应 抗体能否特异性地聚集在肿瘤细胞周围，尽可能少地结合正常组织是抗体治疗成功的关 键。但是目前常见的抗体除了与癌细胞结合之外，还或多或少与机体正常组织有不同程度的 结合能力，从而导致全身毒副反应或某些脏器功能障碍。因此，选择适当的抗肿瘤“靶”， 增加抗体的特异性。是目前尚需解决的问题。 2．机体对抗体的排斥 抗体对机体而言是外来的“异物”，难免会受到机体的排斥。如何降低这些外源蛋白在 人体内的免疫原性，’一直是抗体研究的热点之一。从嵌合抗体到人源化抗体，再到人类抗体 技术，抗体的免疫原性已逐渐降低，从而减少了机体对抗体的排斥。 3．抗体本身的疗效有限 目前进入临床试验的抗体已经取得了可喜的成绩，但是单用抗体治疗的疗效依然有限。 因此，越来越多的研究者着手研究抗体与其他治疗手段联合，有的联合方案已经进入Ⅲ期临 床试验阶段。 三、提高抗体疗效的策略 1．选择适当的“靶” 在抗肿瘤治疗中，“靶”的选择至关重要。通常抗体是针对肿瘤细胞本身设计的。最理 想的靶抗原当然是只在肿瘤细胞表达、在正常组织不表达的分子。也可选用在肿瘤细胞生长 增殖或转移中的关键分子。 随着血管生成研究的日渐深入，以肿瘤新生血管或血管生成为靶给抗体研究带来了新的 1C11)也进入了I期临床试验【26,27J。 2．抗体的“武装” Y抗原)联接 阿霉素后在肺癌、乳腺癌、结肠癌的动物模型中显示了很高的疗效，但在Ⅱ期临床研究中对 LewisY抗原阳性的晚期胃癌无效。在参加研究的14例乳腺癌患者中仅有1例(7％)获得 了部分缓解【28,29 Ⅱ期临床研究中显示了显著的活性和较好的耐受性，并作为第一个抗体靶向的药物被FDA