药物和治疗基因靶向给药系统的研究.pdfVIP

制器是葡萄糖氧化酶及pH敏感的亲水胶组成。在这给药系统中葡萄糖被氧化酶氧化产生 葡萄糖酸。 Glucose+O：+H：o_一一GluconiCacid+H202 微环境pH下降，使pH敏感的亲水胶体积增大，孔道增多增大，胰岛素加速释放。或者 由于pH下降，使聚合物氨基质子化，从而在静电作用下膜孔增大，促进胰岛索释放。但 这种给药器的问题在于：(1)反应需要氧的参与，而与葡萄糖相比，氧不足。丽且在葡 萄糖氧化反应中产生H。也，对机体有害，并能使葡萄糖氧化酶失活。因此，常在这系统 中加入过氧化氢酶，将m仉还原成0： 0：+H：0 Hz07一(Catalase)一一O．5 既及时清除H=0：又在系统中补充反应中必须的氧。 因此。研制胰岛素自调式给药系统，应考虑：响应的葡萄糖浓度阈值区间；载体材料的 确定(安全性)、载药量的最佳化及响应的时滞；制剂处方工艺的筛选和优化应着重研究 凝胶的溶胀／退胀可逆性。 药物与治疗基因靶向给药系统的研究 张志荣 (四川大学华西药学院，成都610041) 近年来，在国家杰出青年科学基金和4个国家自然科学基金的资助下，我们课题组 开展了一些研究T作，在以下几个方面取得了一些进展，包括：脑靶向给药系统，肾靶 向前体药物，肝靶向给药系统，肺靶向和长循环脂质体及胃肠道控释给药系统。 一、脑靶向给药系统的研究 (一)脑靶向固体类脂毫微粒的研究由于血脑屏障(BloodBrainBarrier，BBB)的存在， 大多数药物不能进入中枢神经系统(CNS)，使CNS疾病的治疗受到许多限制。因此，刀： 发脑靶向给药系统对脑部疾病的治疗有决定意义。本研究将增强药物脂溶性和以固体类 脂毫微粒(Solid1ipidNanpartles，SLN)为载体两种增强药物透过BBB的方法进行有 机的结合，研制CNS靶向给药系统。 5一氟尿嘧啶(5一Fu)是抗代谢类抗肿瘤药物，脂溶性小，难以透过BBB，毒副反应严 重。本研究以5一Fu为模型药物，合成了前体药物3，5-二辛酰基一5一氟脲嘧啶脱氧核营 (DO-FudR)。DO—FudR具有较强的脂溶性，在缓冲液中较稳定，体内酶可加速其水解速度， 在生物介质中半衰期为10一20min。采用球面设计一反麻面法对DO—FudR—sI。N的制备T艺进 行优化。优化得到的DO—FudR—SLN的粒径为76nm，包封率为97．79％，载药景为29．73％。 在此基础上研制了DO—FudR—SLN冻干针剂，理化性质稳定，再分散性良好。DO—FudR—SLN 中药物释放显示符合双向动力学方程，具一定的缓释特征。 在体内的分布和药动学规律。与FudR溶液比较，Do—FudR—sLN冻干针剂脑组织中的AUC 提高了10倍，AUQ提高了3倍，清除率减慢，滞留时间延长。体外细胞增殖抑制试验表明， DO—FudR—sLN对人U251星型胶质瘤细胞的细胞毒作用显著强于FudR。小鼠急性毒性试 验表明，DO—FudR—SLN的全身毒性较低。本研究结果表明，DO—FudR—SLN可显著提高药 物透过BBB的能力，增加脑内药物的分布，对脑肿瘤细胞的增殖具有较强的抑制作用， 为CNS疾病的治疗提供了新的思路和手段，具有广泛的应用开发前景。 4 (二)脑靶向前体药物的{研究 1、脑靶向前体药物一N—j瓷酰一5一氟塌嘧啶系列化合物的研究奉研究仍以5-Fu 为模型药物。以羧酸为载体，采佣Robsin．法台成了系列N卜羧酰一5～Fu前体药物，以增 加药物的脂溶性和被脑毛细血管内皮细胞膜止锄载体系统运送能力。提高其透过血脑屏 障的能力。 在不同pH值缓冲溶液中的降解动力学研究袭明：N卜维甲酰一5一Fu和N卜山梨酰一5一Fu 比较稳定，但光对N卜维甲酰一5一Fu的稳定性影响较大。这两种前体药物在10％血浆和4 ％不同组织匀浆中的降解为表观一级反应。降懈速率在酶作用下显著提高。5种前体药物 的分配系数都较5一Fu大，说明原药经化学修饰后脂溶性显著增加。 N卜羧酰一5一Fu系列前体药物对星形胶质瘤细胞增殖活性抑制作用研究表明．大部分 前体药物对U-251细胞的抑制作用都显著强于5一Fu，抑瘤活性的顺序为Nl一维甲酰 用。 2、脑靶向前