原发性肝癌免疫治疗的系列的研究.pdfVIP

原发性肝癌免疫治疗的系列研究 北京大学临床肿瘤学院 任 军 肿瘤的生物治疗是建立于现代免疫学和分子生物学基础上，使用生物大分子、基因以及其 他天然或化学合成药物，通过调节机体自身内在免疫防御机制达到治疗和预防肿瘤目的一种 全新治疗方式。肿瘤生物治疗技术问世以来，得到迅速发展，已成为有别于传统治疗方式的一 种极具希望的抗肿瘤治疗手段。 我国为肝癌高发地区，发病具有明显特征，约90％具有病毒性肝炎背景，肝炎病毒的感染 和复制与肝癌的发生和进展明显相关。虽然早期亚临床肝癌手术切除治疗效果较好，但是多 数患者就诊时肿瘤已进展至晚期，有效治疗方法不多。肝癌患者中约80％可见AFP阳性， 50％患者肝癌组织中P53高表达，60％患者可检测到病毒性肝炎抗原，为肝癌的生物治疗提 供了良好的靶向。目前肝癌生物治疗主要集中在基因治疗，免疫治疗。 一、基因治疗 肝癌的发生和发展与癌基因的激活和／或抑癌基因的失活有关，因此最理想治疗方式为基 因治疗，主要包括： (一)自杀性基因疗法 自杀基因又称病毒介导的酶前体药物治疗(VDEPT)，是将药物治疗与基因治疗技术相 结合的一种治疗方法。目前用于肝癌基因治疗的自杀基因有：单纯疱疹病毒胸腺嘧啶激酶 基因／氟达拉滨系统等。 单纯疱疹病毒(HSV)载体携带胸腺嘧啶激酶基因(TK)，进入肝脏肿瘤细胞并表达 HSV—TK基因，使丙氧鸟苷三磷酸化，抑制肝癌细胞DNA聚合酶活性，或代替dTP掺入到细 胞DNA中，使肝癌细胞蛋白质合成受到抑制，肝癌细胞死亡。此外HSv．TK—GCV系统还可 通过旁观者效应杀伤肝癌细胞，不仅转染了HSV-TK基因的肝癌细胞大量死亡，而且周围未 经转染的肝癌细胞亦有明显的死亡。HSV—TK-GCV系统还可通过诱导机体免疫反应，使肝 癌组织周围CD4+和CD8+T淋巴细胞大量浸润，抑制肝癌细胞增殖。目前实验研究表明SV- TK—GCV系统抗肝癌作用确切，已进入临床I期试验[1]。 CD基因编码胞嘧啶脱氨酶可将进入肝癌细胞中的5一氟胞嘧啶(5一FC)转化为5-FU杀死 肝癌细胞。Gaveui等[2]经肝被膜下和门静脉注射，用CD基因转染和5-FC治疗鼠肝癌模型， 96％的实验动物肝癌体积缩小。CD基因还可通过诱导及增强宿主的免疫系统功能，活化淋 巴细胞，促进CD4+和CD8+T淋巴细胞在肿瘤局部浸润，提高机体对肝癌免疫监视和免疫清 除功能，抑制肝癌的发生、发展。Krohne等‘33用PNP／氟达拉滨系统转染人肝癌细胞株 I 瞳 258a汇d：警 中国临床肿瘤学教育专辑(2005) HepG2和Hep3B，结果HepG2和Hep3B肝癌细胞株死亡。 近年来在自杀基因系统的基础上，提倡合并使用其他抗肝癌生物治疗方法，如联合使用细 胞因子，可促进CTL细胞及NK细胞增殖，细胞毒作用增加。Kim等[4]联合应用CD／5一FC和 IL-18转染人肝癌细胞株，结果肝癌周围可见大量CD4+和CD8十T淋巴细胞浸润，肝肿瘤体 合应用于活体治疗肺癌肝转移，结果肝肿瘤完全消退。 (二)免疫调节基因 肝癌患者存在免功能低下，因此可通过导入相关免疫调节基因，达到提高宿主免疫力和治 疗作用。使用最为普遍为细胞因子基因治疗。目前应用于肝癌基因治疗的细胞因子基因有 一种为将细胞因子基因导入免疫活性细胞，如LAK细胞、树突状细胞等，增强其功能，达到提 高抗肿瘤免疫的作用。同时LAK等免疫活性细胞具有向肿瘤灶趋化的功能，可使肿瘤灶细 胞因子局部浓度提高，更有效地激活肿瘤局部及周围的抗肿瘤免疫效应。另一种为细胞因子 基因导入肝癌细胞，直接造成肿瘤微环境中细胞因子的高表达，吸引多种免疫细胞大量浸润并 激活其功能，增强对肝癌细胞的免疫应答，有效激活肿瘤特异性免疫反应。由于转导或未转导 基因的肿瘤细胞具有相同的肿瘤抗原，其激发的特异性免疫反应不仅杀伤已导入细胞因子基 因的肿瘤细胞，而且对未转导基因的亲代肿瘤细胞产生特异性的杀伤，从而治愈肿瘤[6~9]。 细胞因子基因治疗的发展趋势是联合基因治疗和组织靶向性表达。联合基因治疗有助于 细胞因子间发挥相互协同的生物学作用，提高基因治疗效果。IL-2和IFN—a的联合使用的治 疗已经进入Ⅱ期临床，疗效确切，副作用不大。 二、免疫治疗 (一)单克隆抗体和细胞因子 20世纪80年代，伴随着分子生物学技术的发展，许多细胞因子的基因被克隆，并且运