三唑类抗真菌药物的合成与抗真菌活性研究.pdfVIP

优越性。 3结论与展望 本论文在本实验室提出的分子距边矢量的基础上进行扩展，采用基于用一组分子或原子电性和原子间 距离的矢量(简称分子电距矢量)对药物分子的结构描述方法，同时，由于对药物分子中原子的不同划分方 案，又产生了两种不同的方法，即暂时称为“拟碳”和“拟族”的方法，用这两种方法分别对药物分子进行结构 的描述，并对药物分子进行了定量结构一活性／性质(QSAR／QSPR)比较深^的研究。现将主要的研究工 作总结如下：(1)用分子电距矢量的拟碳方法对几组药物体系进行了定量结构一活性(QSAR)的研究和两组 药物进行了定量一性质(Q湃慢)的研究，在研究中集合了电性、距离等参数对分子结构进行了参数化表达， 井对其生物洒性、理化性质进行准确的估计和定量预测，均取得了较文献值好的结果。(2)用分子电距矢量 的拟族方法同样对几组药物体系进行了定量结构一活性(QSAR)的研究和两组药物进行了定量～性质 (QSPR)的研究，在研究中集合了电性、距离等参数对分子结构进行了参数化表达，并体现原子的多样性，对 其生物话性、理化性质进行准确的估计和定量预测，均取得了较文献值好的结果，并且，本方法总体较拟碳方 法的结果要好。(3)基于分子电距矢量的拟碳和拟族方法均是基于库仑定理提出的，有计算简便、意义明确、 易于推广、结构分辨率高、功能预测性好等优点。并且，在本实验室用同样方法对多肽、核酸、环境毒物的研 究中也取得了较好的结果，从而证明了本方法在药物研究中的优势，可以进一步的深入和推广。(4)采用拟 碳和拟族方法进行研究各有自己的优点，拟碳方法所得到的变量较少，但对生物功能的估计和预测要较拟族 方法差一些，但拟族方法的变量数较多，对建模不是十分方便，但其对生物功能的预测要较拟碳方法为好。 本论文还有许多问题需要进一步完善，主要有以下几个方面：(1)本论文对生物功能的预测虽然较文献值和 其它方法要好，但总体说来并不是令人十分满意，还有待进一步改善。(2)从研究的药物体系来看，这些体系 都有一个共同的结构，而整个体系的差别主要在于取代基的不同，因而这个共同的结构可能会对研究产生较 大的背景，这可能是结果不十分满意的原因之～。(参考文献略) 三唑类抗真菌药物的合成及抗真菌活性研究 周国】111撩鸣夏1吕丁2甘亚2 (1四川大学华西药学院成都610041；2四川抗茵素工业研究所成都610051) 近20年来，随着免疫抑制剂的广泛应用，导管插管术的普遍开展，广谱抗生素的大量应用及放射治疗、 器官移植的广泛进行，特别是免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的不断增加，深部真菌感染的发病率明显增 加，使真菌感染特别是深部真菌感染日益引起人们的广泛关注。目前临床上治疗真菌感染的主要用药为以 氟康唑及伊曲康唑为代表性的三唑类抗真菌药物，由于三唑类挠真菌药物对真菌的选择性较高，代谢稳定， 体内动态、安全性都较好，成为目前抗真菌药物研究开发的重点。三唑类抗真菌药物是细胞色紊P450一14a 一去甲基酶的抑制剂，可影响该酶所催化的真菌麦角甾醇的生物合成，导致真菌细胞膜破损而死亡。本文在 三唑类抗真菌化合物的作用机制和构效关系的基础上进行了三唑类抗真菌化台物的设计及合成，并对所合 成化舍物进行体外抗真菌活性测试，以期发现新的具更好活性的三唑类抗真菌化合物。 在当前正在研究的抗真菌化合物中，130870是较有特点的一个抗真菌剂。研究表明，130870为一广谱的 抗真菌化合物，体外对多种真菌有效，活性较氟康唑强16～2000倍，因此，设计以130870为先导化合物j眭行 目标化合物设计。 根据唑类抗真菌药物的作用机制及三唑类抗真菌化合物的构效关系研究，作者将三唑类化台物中作为 基本药效基团或与活性相关的无取代的三氮唑环、取代苯环及醇羟基予以保留，而仅通过改变其倒链的结构 来进行新化合物的设计，设计并合成了三个系列共14个新化台物，其中系列I为130870的类似物，系列II 及系列111为将130870侧链中的三氮唑环改为四氮唑环或苯并咪唑环所得。目标化合物的化学结构经MS， 1刖MR及IR确证。 对所合成的目标化合物进行了体外抗真菌活性测试，实验结果表明，系列I及系列11对测试菌均有一定 76 爵r爵矿∞爨 I-1Rl-H,Rrtl Ⅱ-1 md R】·HR—I