药代动力学的研究在新药评价中的应用.pdfVIP

饿2008 C理thIc学al 过彭蓑燃愚戆。药f p学har术mac大olo会gy 药代动力学研究在新药评价中的应用 陈汇 华中科技大学同济医学院临床药理研究所 随着新药研发进程的加快，亦伴随新理论、新技术的出现及发展，药物代谢动力学(ADME／PK)已成为 重要的研究内容贯穿新药研发的始末。一个理想的药物需要具有优良而持久的药效和较低的毒副作用，同 时还应具有良好的药动学性质，如较高的生物利用度及合适的药物半衰期。据报道，约三分之一的候选药物 在I期临床试验中因药代动力学的原因而被淘汰。因此，在药物研发过程中尽早发现药代参数不理想或代 谢特征不佳的候选药物，这无疑是一个十分重要的问题。 WHO强调“对评价药物疗效与毒性来说，药物动力学的研究不仅在临床前研究阶段，而且在新药研究 的所有阶段都很重要”。药物研究需要经过系统的非临床和临床药代动力学研究阶段。非临床药代研究通 过动物体内外和人体外的研究方法，预测药物在生物体内的动态变化规律，获得基本的药动学参数，同时研 究药物在生物体内转化代谢隋况，阐明代谢物的结构、转化途径及其动力学，明确药物及其代谢物的药理作 用和毒理作用的物质基础。药物代谢的研究结果不仅可以为新药设计提供指导和思路，同时也为临床合理 用药，降低药物不良反应提供依据。 非临床药代研究分为体外和体内研究，主要是围绕药物吸收特性、代谢速率和程度、与代谢酶相关的药 物相互作用等研究进行。目前在药物评价中越来越关注细胞色素P450s酶在药物代谢研究中的作用。体外 代谢研究以肝脏为基础，包括肝微粒体CYP450酶、肝切片、离体肝灌流和原代肝细胞培养等模型，其中肝微 粒体体外温孵法具有酶制备技术简单、代谢过程快、便于收集和积累代谢样品等特点，因而应用最为广泛。 该法通过测定酶促动力学参数Vmax和Km来预测药物的体内代谢消除，研究对药酶的抑制作用、药物代谢 的种属差异、药物代谢相互作用等。近年来，将重组纯化的CYP450s酶应用于新药代谢机制和药物相互作 用研究；此外，可建立有遗传多态性的CYP450s酶重组模型，以适用于预测药物反应(药物治疗效应和不良 反应)的个体差异性研究。在动物体内进行药代研究可以得到全面的吸收、分布、代谢和排泄信息，从而获 得整体的药效学、药动学及毒理学方面的信息。如在药效学方面可提供药代动力学与药效动力学的相关性 (PK／PD)，为临床用药提供研究基础；在药动学方面说明药效反应种属差异的原因，提供药物分布与药效的 关系，解释不同给药途径与药效的关系；在毒理学方面可提供药物浓度与毒性反应的关系(毒代动力学研究 范畴)，提示可能的毒性靶器官，代谢产物研究可提示毒性作用机制。由于以实验动物为对象的研究结果存 “人源化”小鼠模型为药物代谢及毒性研究提供了有力的工具。 新药进入I期临床试验才能获得人的药代数据，但成功率并不高。为此，有学者提出人体微剂量给药 0 (microdosing或phase 员会(EMEA)已承认这一试验的价值，并对其应用做出了相应的规定。该试验必须借助超高灵敏度的检测 手段如回旋加速质谱(AMS)和PET技术才能进行。 临床药代动力学研究是决定新药研发价值的关键环节，同时也为指导临床合理用药提供理论依据。按照 SFDA有关指导原则的技术要求，我国新药临床药代动力学研究(I期临床药代研究)逐步规范化，研究水平得到 提高。同时应用多种分子生物学和基因检测技术以及质谱分析技术，在药物代谢相互作用及遗传药理学研究 方面也取得进展。尽管相关的指导原则尚未对上述研究提出具体要求，但国内外学者已予以高度重视并考虑 到在新药临床试验阶段进行遗传药理学研究的相关问题。随着研究的深入、技术的进步及法规的制定完善，遗 传药理学研究将对新药临床试验中的药物疗效、不良反应以及药物的相互作用评价做出重要贡献。 149