手性持久性有机污染物对映体选择性分子毒理.pdf

手性持久性有机污染物的对映体选择性分子毒理 刘维屏，赵美蓉，张颖，李玲 浙江工业大学环境科学研究中心 由于POPs对人体健康和环境的广泛的负面影响，已经受到各国际环境保护组织、各国政 府和全世界环境科学家的关注，成为国际环境科学研究的热剧啦】。首批确认的POPs，包括艾 物。从立体化学结构看，除六氯苯和二二恶英类化合物之外的其余9类大多具有手性。如o，p．DDT、 七氯和毒杀酚等因分子中存在手性中心而具有手性；在209个PCBs中，78个因分子中存在手性 轴而具有手性，其中的19个在室温下能保持相对稳定的对映异构体；又如后米被提议增列为 POPs的六六六(HCH)，其0【一HCH则冈分子中存在手性平面而具有手性。这些具有手性的POPs 亦称手性POPs，各具有一对对映异构体。国内、外关于PoPs的研究主要集中在以下四个方面： (1)POPs分析技术和环境污染调型34】；(2)PoPs在环境中的降解【56】：(3)PoPs生态毒理 效应及其风险评价【7·81； (4)POPs污染的修复、控制与削减技术等‘9，101。但人部分研究仍然只 停留在手性POPs外消旋体水平之上，而有关手性POPs对映体层面上的环境行为和毒理学效应 研究迄今为止仍罕有涉足。 近年米的研究表明，手性污染物的1F靶标生物毒性‘11’12】、内分泌干扰【13·141等方面具有对 映体选择性。这是因为宇宙作用力的不对称，使得宇宙中长期进化的生物体内环境也具有手 性，如参与生命活动的重要生命物质氨基酸、蛋白质、糖类和DNA等都是手性分子。手性污 染物进入生物体内所经历的一系列生物过程大都存在着严格的对映体匹配原则，这种匹配就 如手与手套之间的对映关系一样，使得生物体选择性地吸收、转化和代谢手性分子。虽然手 性POPs均以外消旋体(对映体比为1：1)的形式施用并排放到环境中，但经历了一系列的环境 过程以后，其对映体比(Enantiomer exceSs)。当出现对映体过剩时，一种对映体比另一种对映体多。由丁对映体生物活性的不同， 此时若仍用其两种对映体总量为指标来评价其生态毒理效应，就可能造成高估或低估其环境 风险。由此可见，对手性POPs的环境毒理效应应该在对映体水平上加以研究。我们研究组在 POPs环境独立效应的对映体选择性方面开展了一系列的丁作。我们以典犁POPs二氯杀虫酯 (AF)和o，p’．DDT等为目标化合物，在将这两种手性农药成功拆分得到对映体纯样品的基础 上，利用包括斑马鱼、日本清锵、大型蚤在内的多种体内模犁和以雌激素依赖型的乳腺癌细 的内分泌干扰、胚胎发育毒性、免疫毒性等慢性毒性的对映体选择性及其机理进行了研究。 D∥一DDT的研究结果显示： 胞的增殖，同时，R．(_)．D护’．DDT在诱导雌激素依赖璎的报告基冈pS2的表达上调与抑制雌激素 激素效应具有明显的对映体选择性，R．(-)一D妒’．DDT的雌激素活性远高于剐+)一D妒’一DDT，而且 D炉’．DDT的类雌激素效应与经典的雌激素受体(ER)介导的信号通路有关。在此基础上，我 们首次对Dp’-DDT对乳腺肿瘤影响的对映体选择性进行了研究。在人乳腺癌MCF-7细胞系体外 模型中，通过细胞间黏附分析实验、qRT-PCR检测与乳腺肿瘤侵润、黏附、增殖相关的MMP．9、 探索Dp’．DDT影响乳腺肿瘤发展的对映体选择性及其机理。研究结果显示：D尹’-DDT能促进乳 腺癌细胞McF．7的侵润能力，而这种作用与MMP．9、MMP．2分子表达的上调和细胞间黏附性 降低有关。同时R七-)．o∥．DDT对细胞侵润的促进效应高于。孓(+)．D护’．DDT。因此，我们认为 D护’．DDT雌激素效应的对映体选择性差异，可能是造成D妒’．DDD时乳腺癌影响具有选择性的一 个主要原因。而在滋养层细胞中的研究结果表明，D护’．DDT可以诱导绒毛膜癌细胞系JEG．3的 孕酮激素分泌以及孕酮受体表达、上调妊娠免疫分子HILA—G的表达，同时促进多肽类激素 Gnlm．I等的表达。以上效应均表现出一致的对映体选择性，即R一(-)-D乒’一DDT对滋养层细胞内 分泌干扰的效应高于孓(+)．D∥’．DDT。综合以上结果，D护’．DDT的类雌激素效应具有明显的对 映体选择性，而且这种选择性在不同组织(人类乳腺、人类胎盘)中显示出一致性，即 月．㈠．D矽’．DDT的内分泌干扰效应总是高于孓(+)．D妒7．DDT。我们认为，在研究手性化合物雌激 素效应的对映体选择性的同时，更要关注由此带来的健康风险评价中的一系列与人类健康相