β-淀粉样蛋白与阿尔茨海默病神经细胞凋亡的关系.pdfVIP

维普资讯 ·32 · SICHUANJOURNALOFANATOMYVOL 11NO．2 2003 · 综述 · 一 淀粉样蛋 白与阿尔茨海默病 神经细胞凋亡的关系 王巧稚 刘广益 郭勇 (泸州医学院组织胚胎学教研室 四川泸州 646000) 【中图分类号】 R749．16 【文献标识码】 A 阿尔茨海默病性痴呆 (dementiaAlzheimerdis— 1．1A 的过度产生 ease，AD)亦称老年性痴呆 (seniledementia)由Alo- 近年来 ，在果蝇发育研究 中，观察到一条在 多种 sisAlzheimer于 1907年首先描述 ，是一种伴有常染 细胞中，传导细胞问相互作用，并起关键作用的信号 色体缺陷，以记忆减退，认知障碍 ，人格改变为特征 途径，称为 NOTCH信号途径 。随后证实，它广泛存 的脑退行性疾病 。由于缺乏有效 的治疗措施 ，在发达 在于多种动物体 内，主要介导细胞的分化抑制信号。 国家和我 国，AD 已成为继心脏病、癌症和 中风之后 Notch原本指果蝇 中一种特定 的突变形式 ，可造成胚 人类的第 四位死因。该病神经病理的特点是在大脑 胎期致死性的神经发育障碍 。后来，把在该位置克隆 皮层 和 海 马 ，出现 大 量 老 年 炎 斑 (senileplaque 的基因也称为 Notch，它编码一个跨膜蛋 白分子，在 plaque，SP)和神 经纤维 缠结 ((Neurofibirilarytan- Notch信号传导系统 中起 中心作用 。在神经元发育 gle，NFT)。近年来 ，还发现第三种病理现象[1]，其脑 中，Notch通过旁侧抑制作用 (1ateralinhibition)介导 组织 出现一种称为 “AMY(类淀粉样)”斑块 。AD 的 神经元发生_4J。 发病机制较为复杂，国内外学者从分子遗传学、神经 早老蛋 白(presenilins．PS)包括 PS-1、PS-2。有 递质 、微量元素 、免疫反应等各方面进行过探讨 ，但 尚 作者发现早发性家族性 AD相关的 PS基 因突变可 无确切 的病 因。所 以，AD应是一种多原 因引起 ，涉 导致 A~42／40的比例笼 高。这一现象使 人联想 到 及多种病理机制和有多种病理改变的 “多因异质性疾 PS与 分泌酶 的关联 。DeStrooper[5J研究 表 明在 病”。 没有 PS-1时，7一分泌酶不能降解 APP。成年动物脑 近年来 ，越来 越多 的证据 表 明，f}_淀 粉样 蛋 白 内，Notch和 PS在脑 内的优势与分布很相似 ；PS分 (amyloidproteinl3，Ap)是各种原 因诱 发 AD 的共 同 子与 Notch分子 的表达规律也非常类似 ，Notch受体 通路 ，是 AD形成和发展 的关键 因素 3【]。最近 的实验 与配体结合后 ，可激活 分泌酶样作用 。因此 ，目前 证据还提示，细胞凋亡为衰老及 AD等神经退行性疾 认唯 PS是通过调 控 NotchOTCH 信 号传导 ，调 控 病神经元丧失的原因之一 ，而 A 可能通过激活细胞 NotchOTCH 的裂解过程参量与 APP代谢 ，还有一 自身基因程序 ，引起神经元凋亡 2【]。 些学者相信 PS蛋 白就是 7一分泌酶，使 APP水平升 高 ，使 At?的产生选择性增多。 1 Ap沉淀的产生 Pillips~]等研