IKK／IKB／NF．KB信号通路阻断及临床应用.pdf

实用医学杂志2008年第 24卷第 23期 4147 IKK／IKB／NF．KB信号通路阻断及临床应用 刘 杰 阚 丹 综述 刘立思 审校 核因子 KappaB(nuclearfactor—kappa 有赖于IKB蛋白泛素化和磷酸化。这一 肿瘤 、甲状腺癌 、骨髓瘤和急慢性 白血病 B，NF．KB)是一种具有多项转录调节作用 过程主要依赖两种蛋白质复合物：IKK复 等7l。最新研究表明，NF．KB抑制剂的应 的蛋白质 ，NF．KB信号传导途径参与应 合物和E3一泛素连接酶复合物。通过多 用可使传统治疗肿瘤方法更为有效，说 激反应和免疫细胞活化 、增殖 、分化 、凋 聚泛素化作用．26S蛋白酶引起 IKB蛋白 明下调NF—KB能够增强肿瘤细胞对传统 亡及肿瘤形成等相关 的400多种基因转 迅速降解 ，NF—KB蛋 白与之分离 ，并进入 治疗方法的敏感性 8l。 录的调控…1。现已证实在多种急慢性炎症 细胞核内参与相关基因的转录调控。 2．2 急慢性炎症性疾病 NF—KB能够调 性疾病 、肿瘤和变态反应性疾病发生过 IKK复合体 (IKB激酶)是 NF—KB信 节多种参与炎症反应的细胞因子 、黏附 程中发挥重要作用。NF．KB的激活涉及 号通路的主要调节物 ，它由三个亚基组 分子和蛋白酶类的基因转录过程，与炎 IKB(NF—KB抑制剂)的磷酸化 ，而后者有 成 ：催化亚基 IKKc~(IKK1)、IKKf~(IKK2) 症的发生密切相关。研究表明，NF．KB在 赖于 IKK(IKB激酶)的调控 ，IKK／IKB／ 和 调 节 亚 基 IKK'y (NF．KB essential 急性胰腺炎发病早期阶段及病情的进展 NF—KB是一个有机联系的系统 ．虽然该 modulator)。oI、8亚单位在其初级结构中 过程中发挥重要作用 ．抑制 NF．KB能够 信号通路在机体发挥重要作用 ．但 目前 拥有 52％相同的序列．在 N端具有蛋白 减轻其严重性 [ Cheng等 []证实 NF．KB 临床应用方面仍然未发挥其潜在 的价 激酶结构域．而在端末C含有蛋 白交互 通路在气道上皮细胞介导的肺炎症及损 值 ，本文将对IKK／IKB／NF．KB信号通路 作用结构域单元 。IKK'y不含催化结构 伤中极其重要。此外，NF—KB与慢性鼻窦 及其临床应用价值作一综述。 域 ，而是由3个仅螺旋区所构成 ，该区包 炎、鼻息肉、关节炎、肾炎及心肌梗死等 1 IKK／IKB／NF．KB信号通路 含 C端的一个亮氨酸拉链和锌指结构。 疾病也密切相关 NF—KB是 由5种亚单位构成的同源 其中IKK31在经典的NF—KB信号通路活 2．3 变态反应性疾病 基因敲除鼠研究 或异源二聚体蛋白质，哺乳动物NF．KB转 化过程中发挥尤为重要的作用。基因破 表明 ，NF—KB在 Th2细胞分化过程 中发 录因子家族 (又称Rel家族)包括如下成 坏实验显示 IKK活化及经典的NF—KB活 挥重要作用 ，而 Th2细胞分泌的细胞因 员 ：Rel(即c—Re1)、RelA (即 P65)、RelB、 化依赖 IKKy的完整性 。但是非经典的 子在变态反应中尤为重要。Desmet等 1】] NF—KB1(即P50)和NF—KB2(I~IJP52)。典 NF．KB信号通路激活不需IKK~／的参与。 研究显示选择性阻断气道免疫细胞 NF一 型的 NF—KB是 P50和 P65的异源二 聚 基因敲除实验清楚地显示 IKK31和 IKKy -cB通路能够抑制实验动物哮喘急性发作 体 ，也是其活性的主要形式。所有 NF一 亚基是绝大多数促炎刺激物所致的NF． 阶段．说明NF—KB通路参与哮喘的发病 -cB家族成员 N末端都含有约 300个氨 KB信号活化所必需的[4]。 过程。此外，许多研究证实NF—KB通路参 基酸构成的高度保守的Rel同源结构域 NF．KB活化过程受严格调控，IKK复 与变应性鼻炎等疾病的发病 。我们前期 (RHD)，该区域参与 DNA结合及二聚 合体经上游激活物与 IKK~／