第一章第五节 神经毒剂的作用机理.pptVIP

4 . AChE的功能 　Ach是昆虫胆碱能突触的神经递质，在完成信息传递（动作电位）后被AChE分解 CH3COOC2H4N+(CH3)3 　　　　 CH3COOH＋HOC2H4N(CH3)3 反应式：E＋AX EAX AE A＋E 第一步　可逆反应　形成复合体E·AX Kd = ——　解离常数、亲和力常数； K+1结合速率常数；K-1解离速率常数；Kd愈小， E·AX 愈大（亲合力愈大） 第二步　酶乙酰化反应，放出X（胆碱）取决于K2， K2速率常数（ K2 大，易放出X） 第三步　水解反应，脱乙酰化反应，放出乙酸，酶恢复， 水解速率常数K3，快，（1/几－ 1/100msec）。 　阴离子部位　 疏水基部位 （结合部位） 电荷转移复合体 　　　　　　　 吲哚苯基结合部位 　 酯动部位 （催化部位）—丝氨酸羟基 　相邻组氨酸的咪唑基活化丝氨酸－OH 　诱导反应，整个反应很快，仅2－3msec （二）OP杀虫剂对AChE抑制作用 1. 酶活性的抑制： 　E＋PX　　　 PX·E 　　　　PE　　　P＋E 第一步 形成可逆性复合体（ PX·E 存地时间短） 第二步 酶磷酰化反应，P原子（亲电性）与酶丝氨酸－OH反应，亲电性愈强，对酶抑制能力愈强，X基团分离能力愈大。 　K2磷酰化反应速率常数　很快 第三步　酶去磷酰化，K3速率常数，几乎不发生 五、 GABA受体毒剂 1. GABA受体 γ-氨基丁酸（GABA）是一种抑制性神经递质，它引致后突触膜的超极化作用，因而抑制动作电位的产生。 GABAR是一个配体门控的离子通道。 类型： GABAAR：分布于突触后膜及树突上的的对荷包牡丹碱敏感,抑制性受体，与突触传递有关 GABABR：分布于突触前膜的，对氯苯胺丁酸敏感的GABABR，与腺苷酸环化酶活化有关，它刺激前突触膜上钙的大量进入，由此使更多的小泡释放出GABA。 GABAC受体：在哺乳动物视网膜的平行双极神经元上，它对荷包牡丹碱和氯苯胺丁酸不敏感，能被GABA类似物和4-氨基巴豆酸激活。 在昆虫的神经-肌肉接头处，GABAR也有两个亚型，在突触前膜，既有GABAAR也有GABABBR，而在突触后膜则只有GABAAR。 占领GABA受体或破坏GABA受体，均会影响正常的突触传递，造成神经功能的失常。 1. GABA受体 H2O AChE K+1 K-1 K2 X K3 CH3COOC2H4N+(CH3)3 　　　　 CH3COOH＋HOC2H4N(CH3)3 反应式：E＋AX EAX AE A＋E AChE 酶与乙酰胆碱的季铵 基团N+(CH3)3结合 K+1 K-1 K2 X K3 2. 酶活性的恢复 酶经磷酰化后，虽然水解作用极为缓慢，但仍然能自发地放出磷酸并使酶复活，这一反应称为自发复活作用或脱磷酰化作用。 EP+H2O EH+P一OH 自发复活速度与抑制剂的离去基团无关，而取决于磷原子上残留的取代基以及酶的来源。 AChE复活剂：羟胺(NH2OH)（弱）、肟、羟肟酸（强）引入阳离子活性更强。攻击磷酰化酶中的P原子而取代它们。 （解磷定） 3. 磷酰化酶的老化 老化：指磷酰化酶在恢复过程中转变为另一种结构，以至于羟胺类的药物不能使酶恢复活性。老化现象是由于二烷基磷酰酶的脱烷基反应造成的。 磷酰化酶的老化速率与磷酰基上的烷基有关。二乙基磷酰化酶老化缓慢，但甲基、仲烷基及苄基（苯甲基）酯的老化速度要快得多。 老化反应速度取决于非酶的化学力，发生烷基磷酸酯基C一O键的断裂。因此，酶如果受烷基化能力高的磷酸酯的抑制，老化现象易于发生。 1. 抑制神经细胞的生长发育： AChE的催化作用能增强神经轴突的生长，因而，在AChE活性被有机磷杀虫剂抑制后，即使未致死亡，机体神经细胞的生长发育也受到阻碍。毒死蜱可以抑制PC12细胞的有丝分裂和轴突的长出，抑制神经细胞DNA的合成，在远低于使AChE活性抑制所需要的浓度时即可引起与脑发育有关的分子----磷酸化的Ca2+ ／cAMP介导的反应元件结合蛋白(CREB)的活性增加。可见，有机磷