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利用皮肤干细胞制造受精卵 nature?2013-08-23?分享? ? ? ?Hayashi 原以为只有发育生物学家才会对他的实验结果感兴趣。在体外条件下，利用小鼠的皮肤细胞创造可以发育成精子和卵子的原始生殖细胞（ PGCs ）。为了证明这些实验室培养的原始生殖细胞与自然发育而成的原始生殖细胞类似，他利用它们生成了卵子，进而创造小鼠生命。他表示，这个创造出来的小鼠生命仅仅是他研究的一个“副产品”,他的研究将意味着更多--利用不孕妇女的皮肤细胞为她们提供可受精的卵细胞。与此同时他还提出，男性的皮肤细胞也可以用来创造卵子，同样，女性的皮肤细胞也可以生成精子。 ? ? ? ?尽管这是一项创新研究，但是公众的广泛关注还是令 Hayashi 和他的教授 Mitinori Saitou 感到非常惊讶。他们花了十多年不断挖掘哺乳动物配子产生的微妙细节，然后在体外条件下重新创建该过程--一切都是为了科研，而非医疗。现在他们的方法使研究人员能够创建无限的原始生殖细胞，这种在以前很难获得的珍贵细胞的正常供应有助于推动哺乳动物生殖研究。 ? ? ? ?但是，当他们将这个科学挑战自小鼠到猴子，再到人类推进时，这一过程被公众定义为治疗不孕不育的过程，于是相关的道德争议随之出现。“毫无疑问，他们在小鼠身上给这一领域带来了重大的改变，” 洛杉矶加州大学的生育专家 Amander Clark 说，“但是，在这项技术展示它的实用性之前，我们必须讨论一下使用这种方式创造配子的伦理问题。” ? ? ? ?回到最初 ? ? ? ?在小鼠体内，胚胎发育一周后，便出现约 40 个左右的原始生殖细胞。这个小小的细胞团进而在雌性小鼠体内形成成千上万的卵细胞，在雄性小鼠体内每天都能生成几百万个精细胞，并能够遗传小鼠的全套遗传信息。 Saitou 想要了解在这些细胞发育过程中受到了那些信号的控制。 ? ? ? ?在过去的十年中， Saitou 已经通过辛苦研究确定了几个基因--包括 Stella, Blimp1 和 Prdm14 --这些基因的某种组合在某些时候对于 PGCs 的发育起到了至关重要的作用。利用这些基因作为标记，可以从其他细胞中筛选原始生殖细胞以观察这些细胞的变化。2009 年，在日本神户的 RIKEN 发育生物学中心，他发现，当培养条件适当时，在精确的时间加入骨形态发生蛋白4（ BMP4 ），可以胚胎干细胞转化为原始生殖细胞的。为了验证这一发现，他向胚胎干细胞提供高浓度的 BMP4 ,结果显示，几乎所有的胚胎干细胞都变成了 PGCs .他和科学家们都预计这一过程非常复杂。 ? ? ? ?人造小鼠生殖细胞产生小鼠胚胎的过程 ? ? ? ?Saitou 的方法严格遵循了自然过程，这与其他从事类似研究的人形成了鲜明的对比，以色列魏茨曼科学研究所的干细胞专家 Jacob Hanna 说。许多科学家尝试通过信号分子轰击干细胞在体外创造特定类型的细胞，然后筛选细胞混合物得到他们想要的细胞。但是他们忽略了这些细胞的自然形成过程和这些人造细胞与自然形成细胞的相似程度。 Saitou 找出了形成生殖细胞所需的条件，去除多余的信号干扰并将每个过程的时间精确控制，给他的同事们留下了深刻的印象。英国谢菲尔德大学的干细胞生物学家 Harry Moore 将这种生殖细胞发育的精确重现视为一场“胜利”. ? ? ? ?到了 2009 年， Saitou 在小鼠生殖细胞出现之前从外胚层取了一些细胞，这成了研究的起点。但是想要真正掌握这个过程中， Saitou 希望从细胞培养开始。 ? ? ? ?当时正值 Hayashi 从英国剑桥大学回到日本，和 Saitou 一样， Hayashi 在该领域先驱 Azim Surani 英国的实验室里完成了4年的研究。 Surani 盛赞这两位科学家说，他们的“气质、风格和解决问题的方法能够相互补充”. Saitou “处理事情时很有系统性、完成目标一心一意”,而 Hayashi “工作时更有直觉、视角更广阔、处理问题方法相对更加宽松”,他说。“他们确实形成了一个非常强大的团队。” ? ? ? ?Hayashi 加入了 Saitou 京都大学的团队，他很快就发现，那里不同于剑桥。在京都大学， Hayashi 用在理论讨论上的时间比曾经少得多，而更多的时间都花在实验上。他说“在日本，我们只管‘做,这有时是非常低效的，但有时又酝酿着巨大的成功”. ? ? ? ?为了证明这些人造的原始生殖细胞是真实的拷贝，他们必须证明这些细胞可以进一步发育成精子和卵子。这一进程是非常复杂和难以理解的。所以研究小组将这一工 作留给了自然-- Hayashi 将 PGCs 植入无法产生精子的小鼠的睾丸，观察这些细胞是否会发育。 Saitou 认为，这是可行的，但还是感到有些担忧。当